• CAR-T细胞测试[时间范围：2年]
  CAR-T细胞的水平将通过实时定量聚合酶链反应检测系统（QPCR）或流式细胞仪定期测试，以评估体内和长期存活率的增殖
• 总回应率（ORR）[时间范围：2年]
  ORR被定义为根据实体肿瘤的响应评估标准（恢复的响应评估标准，将其获得部分响应（PR）或更好的参与者的百分比。

• 跨膜4 L六个家族成员1（TM4SF1）和上皮细胞粘附分子（EPCAM）在许多上皮衍生的实体瘤中都高度表达。
• 靶标TM4SF1或EPCAM的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）已在我们的良好制造实践（GMP）设施中分别产生，其抗肿瘤作用已在多个体外和体内研究中得到了证明。
• 这里提出了临床研究，以评估这些细胞治疗产物的抗肿瘤活性，用于治疗TM4SF1或EPCAM阳性肿瘤患者。在这项研究中，将检查CART-TM4SF1和CART-EPCAM细胞的安全性，耐受性和初步疗效，以难治性/复发性晚期胰腺癌，结肠癌，胃癌或肺癌的患者进行检查。每个癌症的患者将进行评估。
• 临床和免疫反应将在CAR-T细胞输注后大约30天，持续2年进行评估。

背景：

• 尽管用于治疗血液学恶性肿瘤的汽车T细胞疗法已经取得了长足的进步，但其在实体瘤中的使用仍处于探索阶段。
• 跨膜4 L六个家族成员1（TM4SF1）蛋白介导信号转导事件，这些事件在调节细胞发育，激活，生长和运动性中起作用。它是一种细胞表面抗原，在不同的癌中高度表达。上皮细胞粘附分子（EPCAM）是40千座（KDA）的跨膜糖蛋白。 EPCAM在许多上皮衍生的肿瘤中高度表达，例如结肠，胃，胰腺，肺，卵巢和乳房。最近，EPCAM已被确定为循环肿瘤细胞（CTC）和癌症干细胞（CSC）的表面标记。
• 研究人员已经开发了新型的TM4SF1靶向汽车T细胞（CART-TM4SF1细胞）和the Epcam靶向的CAR T-Cells（Cart-EPCAM细胞）进行实体瘤处理。这些工程的T细胞可以在体外或小鼠中靶向和杀死TM4SF1或EPCAM阳性肿瘤细胞。这两个汽车分子都基于表皮生长因子受体（EGFR）均包含安全开关，以确保安全性。
• 研究人员建议研究CART-TM4SF1细胞和Cart-EPCAM细胞对患者固体癌的可行性，安全性和功效。

目标：

主要目标：

1. 确定CART-TM4SF1细胞或Cart-EPCAM细胞的安全性/耐受剂量和不良反应在治疗TM4SF1或EPCAM阳性复发/难治性晚期实体瘤中。
2. 初步评估CART-TM4SF1细胞和Cart-EPCAM细胞在治疗TM4SF1和EPCAM阳性复发/难治性晚期实体瘤中的疗效。

次要目标：

1. 确定人类CART-TM4SF1细胞和Cart-EPCAM细胞的药代动力学（PK）/药效（PD）特征。
2. 评估治疗后的总生存期（OS）和肿瘤消退。
3. 评估患者的生活质量

研究人群：

该研究人群包括72例TM4SF1或EPCAM表达阳性的难治性/复发性晚期实体瘤患者，每种癌症包括9例患者。在这些患有胰腺癌，大肠癌，胃癌或肺癌的患者中，有9名受试者将接受3例不断升级的剂量（每个剂量组中有3名受试者）以及安全性和初步疗效评估。

设计：

• 这是一项单中心的开放标签临床研究。
• 在本研究的书面同意下，招募了患有难治性/复发性胰腺癌，大肠癌，胃癌或肺癌的患者。进行活检以确定具有免疫 - 归化学（IHC）的TM4SF1或EPCAM的表达。
• 从患者那里收集外周血单核细胞（PBMC），分离和激活T细胞，并用TM4SF1或EPCAM靶向汽车将其转染，并根据需要扩展转染的T细胞，评估CAR-T产物在CAR-T产物中的质量和抗肿瘤活性体外，然后通过全身或局部注射将患者转移回患者，并根据需要密切跟踪以收集相关结果。
• 临床和免疫反应将在大约30天内进行仔细评估，并在反向输血后长达2年。

• 晚期实体瘤
• 肿瘤

• Visintin A，Knowlton K，Tyminski E，Lin CI，Zheng X，Marquette K，Jain S，Tchistiakova L，Li D，O'Donnell CJ，Maderna A，Cao X，Dunn R，Snyder WB，Snyder WB，Abraham Ak，Leal M，Leal M，Leal M，Leal M，Leal M，Leal M，Leal M，Leal M，Leal M，，Leal M，Leal M，，Leal M，，Leal M，Leal M，，leal M，，leal M，Leal M，Leal M，， Shetty S，Barry A，Zawel L，Coyle AJ，Dvorak HF，Jaminet SC。新型抗TM4SF1抗体 - 药物结合与肿瘤细胞和肿瘤脉管系统的活性。摩尔癌。 2015年8月; 14（8）：1868-76。 doi：10.1158/1535-7163.MCT-15-0188。 Epub 2015年6月18日。
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纳入标准：

1. 签署知情同意时，年龄≥18岁，≤75岁；不论性别如何；
2. 体重> 40kg;
3. 在病理上被证实为胰腺癌，大肠癌，胃癌或肺癌；
4. 反复/难治性实体瘤对当前标准治疗无反应；
5. 至少一个可测量的病变，根据recist 1.1标准，即非淋巴结病变的长直径≥10mm，或CT上淋巴结病变≥15mm的短直径或MRI横截面成像; CT扫描上可测量病变的最长轴（在CT扫描中切片厚度≤5mm）；
6. 可接受的肢体造血能力：绝对中性粒细胞计数（ANC）> 1.5×10^9/L，血小板计数> 1.0×10^11/L，血红蛋白（HGB）> 90G/L（在两周内无输血），绝对淋巴细胞计数（ALC）> 500×10^9/L;
7. 可接受的肝和肾功能：天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5uln在没有肝转移的受试者中，肝转移酶的患者正常（ULN）的上限≤3.5；胆红素≤1.5ULN（不包括高胆红素血症或非叶源性高胆红素血症）；肌酐≤1.5ULN和肌酐清除率≥40mL/min；
8. 凝血酶原时间（PT）/国际标准化比率（INR）<1.5 ULN和部分凝血蛋白时间（PTT）/激活的部分凝血蛋白时间（APTT）<1.5 ULN;
9. TM4SF1或EPCAM表达（表达≥25％）的阳性，三个分类； （1）主要部位的复发性或现有病变，其肿瘤组织样品在1年内收集，这对TM4SF1或通过免疫组织化学为阳性； （2）非主要部位的新转移性病变，通过免疫组织化学对TM4SF1或EPCAM呈阳性； （3）一年前收集的肿瘤组织样品的主要部位剩余的肿瘤病变，并且通过基于重生的免疫组织化学，损伤对TM4SF1或EPCAM呈阳性。
10. 育龄（15-49岁）的妇女在开始治疗前7天对妊娠试验必须为阴性。
11. 东部合作肿瘤学组（ECOG）得分≤2。
12. 预期生存不少于12周。

排除标准：

1. 一次血液收集前4周内的4周内放疗和化学疗法的病史；
2. 任何反编程的细胞死亡蛋白1（PD1）和反编程细胞死亡1配体1（PD-L1）治疗的历史，在一次血液收集前的12周内；
3. 器官移植历史；
4. 怀孕或泌乳；
5. 不受控制的传染病，例如基线丙型肝炎病毒（HBV）DNA≥2000IU/mL，抗人免疫缺陷病毒（HIV病毒）呈阳性HIV抗体抗体和丙型肝炎病毒（HCV）-RNA；
6. 其他活跃感染具有临床意义；
7. 在过去的5年中，其他活跃恶性肿瘤的病史不包括基础或鳞状皮肤癌，浅膀胱癌和乳腺癌，原位已完全愈合，不需要随访治疗；
8. 严重的自身免疫性疾病或免疫缺陷疾病，包括患有严重严重自身免疫性疾病的患者，以及需要长期使用（超过2个月）的全身免疫抑制剂（类固醇）或患有免疫介导的症状性疾病，例如溃疡性结肠炎，克罗恩病，克罗恩病，克罗恩病，克罗恩病，鼻炎，鼻炎，鼻炎，鼻炎，鼻炎，鼻炎全身性红斑狼疮（SLE）和自身免疫性血管炎（例如Wegener的肉芽肿）；
9. 对免疫疗法或相关药物的过敏性透明和过敏；
10. 器官衰竭;心：III和IV级；或在1年内无法控制的高血压，心肌炎或心肌梗死的病史；肝脏：C级根据Child-Turcottei-Pugh系统（CTP）；肾脏：肾功能衰竭和尿毒症综合征；肺：呼吸衰竭的严重症状；大脑：意识的干扰；
11. 主动出血和需要治疗的血栓性疾病；
12. 需要临床治疗或干预的不可控制的胸膜和腹膜积液；
13. T细胞癌，例如T细胞淋巴瘤；
14. 当前在全身类固醇或类固醇吸入剂上；
15. 任何精神疾病，包括痴呆症和心理状况的变化，可能会影响对知情同意和问卷的理解；
16. 在过去30天内参加其他临床试验；
17. 被研究人员或可能干扰治疗的其他疾病被认为是严重的无法控制的疾病，因此不合格。