• 响应持续时间[时间范围：日期临床响应是第一个确定的，直到评估进展为止 - 每2个月每2个月，每3个月每3个月，每6个月每6个月，持续2年，然后每年一次）
  响应率将确定并报告95％的置信区间。
• 无进展生存期[时间范围：每2个月，每3个月，每3个月，持续2年，每6个月，持续2年，然后每年一次]
  响应率将确定并报告95％的置信区间。
• 总体响应率[时间范围：4个周期]
  响应率将确定并报告95％的置信区间。
• RHIL-15 + AVELUMAB的安全性和耐受性[时间范围：4个周期]
  AES的速率和严重程度将以等级和类型的毒性总结

背景：

- 细胞细胞肾细胞癌（CCRCC）是一种肾癌。药物AVELUMAB可能有助于将免疫反应引导到肿瘤，并可以延长免疫反应。药物IL-15刺激某些具有攻击癌症的白细胞。

客观的：

- 测试同时施用的IL-15和AVELUMAB是否可以安全有效地治疗CCRCC。

合格：

- 18岁及以上的人，具有转移活检的复发性活检，证明了透明细胞肾细胞癌（CCRCC），该细胞癌（CCRCC）尚未对标准治疗做出反应

设计：

参与者将被筛选：

• 病史
• 体检
• 血液，尿液，心脏和肺测试
• CT和PET扫描和可能的MRI：参与者将躺在拍摄身体照片的机器中。对于CT扫描，他们可能会通过口腔接受口服造影剂，并且通常通过静脉来进行静脉对比，以改善X射线图像。
• 肿瘤样品确认AVELUMAB靶标的表达：如果不可用，参与者将需要一个新的活检，该活检通常由插入肿瘤的针头获得。

参与者将通过静脉获得研究药物的最多四个28天的周期。 IL-15将在每个周期的前5天（120小时）中连续通过静脉给出。它们将在每个周期的第8天和第22天通过大约1小时的静脉来给予它们。参与者将在IL-15周期的第一周住院，并可以根据其副作用而接受其随后的IL-15治疗作为门诊。接受入学的参与者每天将返回医院购买一袋IL-15。在5天IL-15输注期间，将在医院接受或不想被视为门诊病人的参与者将在医院接受治疗。

• 参与者将需要一个比标准静脉导管更长的中线静脉导管，但仍插入手臂的外周静脉中。
• 参与者将重复进行血液检查，以监测整个研究过程中的血液计数和化学。
• 参与者将在上次治疗后30天，在头6个月内每60天，2年，然后每6个月进行一次随访。

背景：

• 透明细胞肾细胞癌（CCRCC）是美国10个最常见的诊断癌症之一，2016年估计有62,000例新病例。转移性疾病患者的预后较差，生存率为8％。
• 重组人白介素15（RHIL-15）的免疫学作用是一种刺激性细胞因子，可促进NK细胞，单核细胞和长期CD8+记忆T细胞的分化和激活，在癌症患者的几种1期试验中评估。
• AVELUMAB是一种反编程的死亡配体1（PD-L1），完全人IgG1抗体，可抑制PD1/PD-L1相互作用，同时使PD1/PD-L2途径完整并增强对肿瘤细胞的免疫活化。它已获得FDA加速批准，以治疗转移性默克尔细胞癌（MCC）和尿路上皮癌患者。
• 与其他批准的抗PD-L1/PD1抗体不同，AVELUMAB通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）诱导肿瘤细胞裂解，表明作用的额外机制。但是，AVELUMAB尚未显示针对人类中正常免疫细胞亚群的ADCC。
• 超过50％的CCRC为PD-L1+，在不利的预后肿瘤中表达较高。由于抗PD-L1抗体AVELUMAB已在体外表现出ADCC活性，因此可以通过增加fc结合效应细胞的数量和活性（如RHIL15）来增强ADCC的药物，例如RHIL15-可以提高AVELUMAB在该疾病中的功效。

目标：

- 确定抗PD-1/PD-1/PD-1/PD-L1难治性转移性透明细胞肾癌（CCRCC），连续连续静脉输注（CIV）RHIL-15和AVELUMAB治疗的疗效通过评估总体反应率

合格：

• 年龄大于或等于18岁
• ECOG性能状况小于或等于1
• 在组织学证明的转移性透明细胞肾癌中，在IHC证实的肿瘤区域中，PD-L1的表达大于或等于5％
• 患者必须失败或复发，并在至少2种先前的疗法后患有进行性疾病，包括甲替尼多葡萄酶激酶抑制剂，例如Axitinib或sunitinib，以及一种抗PD1或PD-L1免疫检查点抑制剂（如Nivolumab），可以与抗抗Inivolumab（nivolumab）结合使用-CTLA4代理喜欢ip​​ilimumab
• 足够的器官和骨髓功能

设计：

• 开放标签，单中心，非随机II期研究
• 在剂量2mcg/kg和4mcg/kg civ IL-15（建议的II期剂量）中，安全磨合队的安全磨合队员将确保推荐的II期剂量RHIL-15与固定剂量aveLumab具有固定剂量A的安全性，并确保在固定剂量ATEVUMAB和剂量膨胀队的安全性上安全。 4mcg/kg剂量水平
• 该组合的功效将在Simon两阶段II期设计中进行评估，并根据9名患者的临床活性表现为9或17例
• 组合治疗的最大周期（28天周期）
• 为了探索安全磨合队列和进一步评估的剂量扩张队列，应为25名患者设定应计天花板。

• 药物：RHIL-15
  RHIL-15将通过连续静脉输注（CIV）以2 mcg/kg/day的起始剂量为初量水平，然后在第28-5天以1-5天为4mcg/kg/day的第二剂量水平为4mcg/kg/day。四个周期中的每个周期。
• 生物学：avelumab
  AVELUMAB（800mg by IV）将在28天周期的第8天和第22天进行四个周期

• 实验：1-实验治疗：安全磨合
  IL-15在每个28天周期的第1-5天（最大4个周期）的第1-5天通过静脉注入2和4 mcg/kg/day的IL-15，并通过IV输液在800mg的剂量下以800mg的剂量为800mg和22每个周期
  干预措施：

  • 药物：RHIL-15
  • 生物学：avelumab
• 实验：2-实验治疗：DOE扩展
  每28天周期（最大4个周期）以4 mcg/kg/天进行IL-15，以iv iv输注为800mg的第800毫克和第22天，每天28天周期（最大4个周期）的第1-5天（最大4个周期）。
  干预措施：

  • 药物：RHIL-15
  • 生物学：avelumab

• 纳入标准：
• 患者必须具有组织学证明的转移性透明细胞肾脏癌，在IHC的NCI病理学实验室确认的肿瘤细胞上，PD-L1的表达大于或等于5％。可能会使用Archival肿瘤样本，但如果没有档案组织，则或不够，需要组织活检。
• 患者必须失败或复发，并在至少2种先前的疗法后患有进行性疾病，包括甲基替尼或丁替尼等多葡萄酶激酶抑制剂（MTKI），以及抗PD1或PD-L1或PD-L1（ICI）疗法，例如Nivolumab，可以结合使用使用抗CTLA4代理这样的iPilimumab。如果接受另一种适当的治疗方法，则接受ICI与MTKI结合使用的患者将有资格进行试验。两种药物的辅助或新辅助都不满足这一要求，仅将考虑转移性疾病的治疗方法来满足该标准。
• 必须通过至少一个可测量的病变来测量疾病，该病变与病变活检不同的标准。
• 年龄> = 18岁

注意：由于目前尚无剂量或不良事件数据在使用RHIL-15与AVELUMAB结合使用<18岁的患者中，因此将儿童排除在这项研究之外，但可能有资格参加未来的儿科试验

• ECOG性能状态<= 1（Karnofsky> = 80％）

• 足够的器官和骨髓功能如下所定义：

  • 绝对中性粒细胞计数大于或等于1,500/mcl
  • 绝对淋巴细胞计数大于或等于500/mcl
  • 血红蛋白大于或等于10 g/dl
  • 血小板大于或等于100,000/mcl
  • 总胆红素小于或等于1.5 x正常的机构上限（ULN）
  • AST（SGOT）/ALT（SGPT）小于或等于2.5 x机构ULN
  • 血清肌酐小于或等于1.5 x机构ULN

或者

• 肌酐的清除大于或等于50 mL/min/1.73 m^2，肌酐水平> 1.5机构ULN
• 筛查生育潜力女性（WOCBP）时血清或尿液妊娠测试阴性。

注意：WOCBP被定义为任何经历过初任并且没有成功手术绝育或不是绝经后的女性。 WOCBP在筛查过程中必须进行负妊娠试验（HCG血液或尿液）。

• 具有育儿潜力和男性的妇女必须同意在研究入学之前，在研究参与期间以及RHIL-15和ARHIL-15和avelumab管理后1个月之前使用足够的避孕（荷尔蒙或障碍方法；节制）。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，则应立即通知她的医生。
• 受试者理解和愿意签署书面知情同意文件的能力。

排除标准：

• 化学疗法在4周内（硝酸盐或丝裂霉素C 6周）。
• 与先前治疗> 1级有关的持续毒性，除了以下几个年级：脱发，感觉神经病级<= 2或其他等级<= 2 <= 2不构成基于研究者判断的安全风险。
• 接受任何其他研究代理的患者

• 当前使用免疫抑制药物，但以下除外：

  • 鼻内，吸入，局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）
  • 生理剂量的全身性皮质类固醇<= 10 mg/天的泼尼松或同等剂；或者，
  • 类固醇作为超敏反应的预测（例如，CT扫描预科）。
• 该临床试验的预后不良，并且由于他们经常出现进行性神经系统功能障碍，因此应将已知脑转移的患者排除在该临床试验之外，这会使对神经系统和其他不良事件的评估混淆。
• 除了在过去5年内，患有先前恶性疾病以外的恶性肿瘤患者，除了原位皮肤或宫颈癌的基底或鳞状细胞癌外。
• 有任何器官移植病史的患者
• AVELUMAB首次剂量后4周内疫苗接种。禁止在试验中接种实时疫苗接种。

注意：注射季节性流感疫苗通常是灭活的流感疫苗，并且被允许；但是，鼻内流感疫苗（例如流感毒素）是活疫苗，不允许使用。

• 具有过敏反应史的患者归因于与RHIL-15或AVELUMAB相似的化学或生物形成化合物。
• 不受控制的际交流疾病患者，包括但不限于需要全身治疗的持续或积极感染，或者需要限制对研究要求的精神疾病/社交状况。
• 在治疗期间或妊娠或主动母乳喂养的情况下，无法或拒绝练习有效的避孕。根据其作用机理，阿维尔马布（Avelumab）在给孕妇时会造成胎儿伤害。动物研究表明，对PD-1/PD-L1途径的抑制会导致免疫介导的胎儿排斥的风险增加，从而导致胎儿死亡。这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。
• 患有活跃细菌感染的患者，记录的HIV感染或阳性筛查血清学，活性或慢性乙型肝炎或乙型肝炎的PCR证据，或阳性筛查HBV/HCV血清学，没有成功治疗的文献证明
• 患有任何自身免疫性疾病的活性或病史的患者，包括需要慢性吸入或口服皮质类固醇的哮喘，或需要机械通气的哮喘病史；患有轻度哮喘病史的患者可能会切换或可以切换到非皮质类固醇支气管扩张剂方案
• 心血管疾病：临床意义（IE，活跃）心血管疾病：脑血管事故/中风/中风（入学前<6个月），心肌梗塞（入学前6个月<6个月），不稳定的Angina，angina，整体心脏失败（大量或等于或等于或等于等于纽约心脏协会分类II级）或严重的心律失常需要药物治疗
• 其他严重的急性或慢性医学疾病，包括免疫结肠炎，炎症性肠病，免疫肺炎，肺纤维化或精神病病，包括最近（过去一年）或主动自杀念头或行为；或实验室异常可能会增加与研究参与或研究治疗管理有关的风险，或者可能会干扰研究结果的解释，并且在研究人员的判断中，将使患者不适合参加这项研究。