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晚期胰腺癌和BRCA突变患者的Melphalan，BCNU，维生素B12B，维生素C和干细胞输注的研究
研究描述
简要摘要：
临床试验是一项第1阶段的单臂试验，该试验将评估具有遗传性，有害BRCA1或BRCA2遗传改变的患者胰腺癌研究治疗的安全性。研究治疗将涉及2个循环，将静脉注射的Melphalan，BCNU，低剂量IV乙醇，维生素B12B和维生素C与自体造血干细胞输注相关。维生素C将采用剂量升级时间表
| 病情或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
|---|---|---|
| 胰腺腺癌转移性BRCA1突变BRCA2突变 | 药物：Melphalan药物：BCNU药物：维生素B12B药物：维生素C药物：乙醇装置：自体造血干细胞 | 阶段1 |
详细说明：
在当前的临床试验中，患有BRCA相关转移性胰腺癌的参与者将结合Melphalan，BCNU，低剂量乙醇，维生素B12B和维生素C与自体干细胞输注。该药物组合旨在解决Melphalan耐药性的多种机制。乙醇的目的是保护RBC过氧化氢酶活性。
研究治疗描述：
造血干细胞收集
- 粒细胞集落刺激因子，如果需要的话，将用于动员骨髓干细胞，这将通过格言收集。
- 将制备和存储至少2个袋子CD34+细胞，每个细胞至少包含2×10^6个细胞/kg。
- 造血干细胞的动员只有在研究治疗的第一个周期之前才发生。
- 如果没有足够的动员干细胞进行至少2个化学疗法的循环，则不会给予研究药物。
研究药物治疗和干细胞输注
- 除非不良反应阻止，否则所有受试者将接受两个研究性药物治疗的研究。
受试者将在-2天接收：
- Melphalan（100 mg/m^2 IV）。
- BCNU（150 mg/m^2 IV）。
- 维生素B12B（1450 mg/m^2 IV）。
- 维生素C（将使用3 g/m^2 IV开始使用剂量升级时间表，并升级为8 g/m^2 iv）。
- 乙醇（3.5 g/m^2 IV作为BCNU输注的助理，然后是0.5 g/h IV，持续23 h）。
- 在第0天，根据机构的标准程序，将至少2×10^6 CD34+细胞/kg注入。
- 在研究药物治疗和干细胞输注之前，之中和之后，受试者将根据机构的标准程序获得支持性护理。
- 其他周期a。受试者将在“研究药物治疗和干细胞输注”中立即进行的第二个研究治疗周期，其间隔约为6周。
学习规划
| 研究类型 ： | 介入（临床试验） |
| 估计入学人数 ： | 10名参与者 |
| 分配： | N/A。 |
| 干预模型： | 单组分配 |
| 掩蔽： | 无（打开标签） |
| 主要意图： | 治疗 |
| 官方标题： | Melphalan，BCNU，氢氧化羟胺，抗坏血酸和自体骨髓干细胞输注的1期试验以及遗传性的BRCA1或BRCA2突变 |
| 实际学习开始日期 ： | 2021年1月13日 |
| 估计的初级完成日期 ： | 2022年7月 |
| 估计 学习完成日期 ： | 2023年1月 |
武器和干预措施
| 手臂 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 实验：化学疗法/干细胞处理 | 药物：Melphalan 静脉注射Melphalan（与其他列出的药物一起给出）。 药物：BCNU 静脉注射BCNU（与其他列出的药物一起给出）。 其他名称：carmustine 药物：维生素B12B 静脉维生素B12B（与其他列出的药物一起给出）。 其他名称：羟考伯明素 药物：维生素C 静脉维生素C（与其他列出的药物一起给出）。 其他名称：抗坏血酸，抗坏血酸钠 药物：乙醇 静脉乙醇（与其他列出的药物一起给出）。 设备：自体造血干细胞 每个化疗周期之后，参与者将接受自体造血干细胞输注。 |
结果措施
主要结果指标 ：
- 正弦障碍综合征的速率[时间范围：治疗后30天]正弦阻塞综合征诊断和分级将使用欧洲血液和骨髓移植学会的修订诊断和正弦阻塞综合征的严重性标准/2016年成年患者的Veno-Occlacusive疾病。 /多器官故障）。
- 特发性或非感染肺毒性的速率[时间范围：最后治疗后3个月]将采用美国特发性肺炎综合征定义的美国胸腔学会委员会。
- 特发性或非感染肺毒性的速率[时间范围：最后治疗后6个月]将采用美国特发性肺炎综合征定义的美国胸腔学会委员会。
- 假设草酸盐肾病的速率[时间框架：维生素C治疗的48小时内]如果没有明确的替代性解释，则假定Oxalate肾病将假定如果存在急性肾脏损伤或增加肌酐，CTCAE版本5.0的标准在48小时内，则通过CTCAE 5.0版的标准增加了3级或更高的肌酸（一个替代示例）解释是肿瘤裂解综合征）。
- 粘膜炎的速率[时间范围：每次治疗后的第7天]粘膜炎将使用WHO粘膜炎量表进行评估。评分是从0（无症状）到4（无可能的饮食）。
- 粘膜炎的速率[时间范围：每次治疗后的第14天]粘膜炎将使用WHO粘膜炎量表进行评估。评分是从0（无症状）到4（无可能的饮食）。
- 粘膜炎的速率[时间范围：每次治疗后的第21天]粘膜炎将使用WHO粘膜炎量表进行评估。评分是从0（无症状）到4（无可能的饮食）。
- 中性粒细胞延迟植入的速度[时间范围：每次治疗后的第21天]嗜中性粒细胞的植入被定义为3天的绝对中性粒细胞计数≥500/微晶，植入日期是这3天的第一个。延迟的植入是植入的，发生在21天后但30天内发生。
- 嗜中性粒细胞植入失败的速度[时间范围：每次治疗后的第30天]嗜中性粒细胞的植入被定义为3天的绝对中性粒细胞计数≥500/微晶，植入日期是这3天的第一个。在30天内不植入将被视为植入失败。
- 血小板延迟植入的速度[时间范围：每次处理后的第30天]血小板植入被定义为3天的血小板计数≥20,000/微晶，植入日期是这3天中的第一个。延迟的植入是30天后发生的植入。
- 不良事件的总体发生率[时间范围：直到第二次干细胞处理后12个月]不良事件定义了与在人类中使用药物相关的任何不愉快的医疗事件，无论是否被视为与药物有关。
- 严重不良事件的总体发病率[时间范围：直到第二次干细胞处理后12个月]
如果研究者或赞助商认为，不利事件被认为是严重的，则会导致以下任何结果：
- 死亡。
- 威胁生命的不良事件。
- 住院住院或现有住院的延长。
- 持久或显着的无能为力或实质性破坏正常生活功能的能力。
- 先天性异常或出生缺陷。可能不会导致死亡，威胁生命或需要住院的重要医疗事件可能被认为是严重的，因为根据适当的医疗判断，他们可能会危害患者或受试者，并且可能需要医疗或手术干预以防止其中一种结果在此定义中列出。
- 3-5级不良事件的总体发病率[时间范围：直到第二次干细胞处理后12个月]分级将使用不良事件的常见术语标准进行测量。版本5.0
次要结果度量 ：
- 根据RECIST版本1.1的客观响应[时间范围：第一次干细胞处理后的1个月]根据独立核心成像设施评估的RECIST版本1.1，将对客观响应进行评估。该端点将通过CT扫描评估，腹部，骨盆和胸部以及其他位点的对比，如临床点所示。
- 根据RECIST版本1.1的客观响应[时间范围：第二个干细胞处理后的1个月]根据独立核心成像设施评估的RECIST版本1.1，将对客观响应进行评估。该端点将通过CT扫描评估，腹部，骨盆和胸部以及其他位点的对比，如临床点所示。
- 根据RECIST版本1.1的客观响应[时间范围：第二次干细胞处理后3个月]根据独立核心成像设施评估的RECIST版本1.1，将对客观响应进行评估。该端点将通过CT扫描评估，腹部，骨盆和胸部以及其他位点的对比，如临床点所示。
- 根据RECIST版本1.1的客观响应[时间范围：第二次干细胞处理后的6个月]根据独立核心成像设施评估的RECIST版本1.1，将对客观响应进行评估。该端点将通过CT扫描评估，腹部，骨盆和胸部以及其他位点的对比，如临床点所示。
- 根据RECIST版本1.1的客观响应[时间范围：第二次干细胞处理后9个月]根据独立核心成像设施评估的RECIST版本1.1，将对客观响应进行评估。该端点将通过CT扫描评估，腹部，骨盆和胸部以及其他位点的对比，如临床点所示。
- 根据RECIST版本1.1的客观响应[时间范围：第二次干细胞处理后的12个月]根据独立核心成像设施评估的RECIST版本1.1，将对客观响应进行评估。该端点将通过CT扫描评估，腹部，骨盆和胸部以及其他位点的对比，如临床点所示。
- 转移性病变的客观反应率[时间范围：第一次干细胞处理后的1个月]由独立核心成像设施评估的RECIST版本1.1评估转移性病变的客观反应，但将原发性肿瘤排除在分析之外。该端点将通过CT扫描评估，腹部，骨盆和胸部以及其他位点的对比，如临床点所示。
- 转移性病变的客观反应率[时间范围：第二次干细胞处理后的1个月]由独立核心成像设施评估的RECIST版本1.1评估转移性病变的客观反应，但将原发性肿瘤排除在分析之外。该端点将通过CT扫描评估，腹部，骨盆和胸部以及其他位点的对比，如临床点所示。
- 转移性病变的客观反应率[时间范围：第二次干细胞处理后3个月]由独立核心成像设施评估的RECIST版本1.1评估转移性病变的客观反应，但将原发性肿瘤排除在分析之外。该端点将通过CT扫描评估，腹部，骨盆和胸部以及其他位点的对比，如临床点所示。
- 转移性病变的客观反应率[时间范围：第二次干细胞处理后6个月]由独立核心成像设施评估的RECIST版本1.1评估转移性病变的客观反应，但将原发性肿瘤排除在分析之外。该端点将通过CT扫描评估，腹部，骨盆和胸部以及其他位点的对比，如临床点所示。
- 转移性病变的客观反应率[时间范围：第二次干细胞处理后9个月]由独立核心成像设施评估的RECIST版本1.1评估转移性病变的客观反应，但将原发性肿瘤排除在分析之外。该端点将通过CT扫描评估，腹部，骨盆和胸部以及其他位点的对比，如临床点所示。
- 转移性病变的客观反应率[时间范围：第二次干细胞处理后12个月]由独立核心成像设施评估的RECIST版本1.1评估转移性病变的客观反应，但将原发性肿瘤排除在分析之外。该端点将通过CT扫描评估，腹部，骨盆和胸部以及其他位点的对比，如临床点所示。
- 总生存期[时间范围：直到第二次干细胞处理后12个月]从入学时间到任何原因的死亡，将衡量总体生存期，并将在意图对治疗人群中进行衡量。没有已知死亡日期的受试者将在被众所周知的活着的日期进行审查。
- 无进展生存期[时间范围：直到第二次干细胞处理后12个月]
无进展的生存将被衡量为产时间的时间，开始时间为入学时间。
如果发生以下一个，也认为受试者已经进步了：
- 由恢复评估确定的进展。
- 临床进展的明确证据。
- 主要研究者评估了与癌症相关疼痛的明显升级，以表明需要其他全身化疗。
- 即使在没有放射学进展的情况下，由于肿瘤进展引起的并发症的新抗癌治疗或外科手术或放射学干预的立即需要。
- 研究人员在Karnofsky评分中明显恶化，以表明临床进展。
- 确定由于临床进展，符合受试者的最大利益。
- 任何原因死亡。
其他结果措施：
- Melphalan的最大血浆浓度[时间范围：化学疗法的第一天]Melphalan达到的最大血浆浓度，以纳米图/毫升测量。
- Melphalan的浓度时间曲线下的面积[时间范围：化学疗法的第一天]Melphalan浓度时间曲线下的面积，以（分钟）（纳米图）/毫升测量。
- Melphalan的分布阶段半衰期[时间范围：化学疗法的第一天]Melphalan的分布阶段半衰期，以分钟为单位。
- Melphalan的消除阶段半衰期[时间范围：化学疗法的第一天]消除梅尔法兰的消除相半衰期，以几分钟的时间进行测量。
- Melphalan的分布量[时间范围：化学疗法的第一天]Melphalan的分布量，以升高为单位。
- 清除Melphalan [时间范围：化学疗法的第一天]Melphalan的清除，以毫升/分钟/千克测量。
资格标准
| 有资格学习的年龄： | 18年至70年（成人，老年人） |
| 有资格学习的男女： | 全部 |
| 接受健康的志愿者： | 不 |
标准
纳入标准
- 18岁18岁<71。
- 预期生存时间≥6个月。
- 预期寿命不受恶性肿瘤以外的疾病的严重限制。
- 卡诺夫斯基评分≥60％
- 潜在的受试者必须具有遗传的BRCA1或BRCA2突变（或两者），这两者都通过无数的Bracanalysis CDX检验确认，并且该突变必须被已知是有害或怀疑会导致功能障碍的。
- 病理确认的导管腺癌。
入学时IV阶段（基于AJCC分期指南）。
A。请注意，先前化学疗法完全反应的IV期癌症的潜在受试者仍然有可能获得资格。
- 缺乏恶性腹水。
基于CT成像的转移性肿瘤负担的估计体积（不考虑淋巴结病变或原发性肿瘤）必须≤20mL（误差率为 +25％或+5 mL），如核心成像所评估实验室。
以下步骤将用于计算每个转移的体积（淋巴结病变除外）：
- 测量3-D中的转移，并确定最大横向直径（L），垂直直径（W）和颅底高度（H）。
- 将椭圆形体积的公式v = l x w x h x 0.52应用。
- 转移性肿瘤负担的估计体积将是这些估计体积的总和。
（1）没有疾病进展的证据，以及（2）至少有以下一种反应的客观证据：
- 升高肿瘤标志物≥50％的归一化或确认的降低。
- RECIST版本1.1标准的部分或完整响应。
- 反应的病理证据（Evans III或IV级或美国病理学家学院0或1级）。
- 除随后用PARP抑制剂治疗外，基于铂的治疗必须是受试者接受的最后一次化疗。
- 入学后3周内没有化学疗法。
- 如果潜在的受试者对原发性肿瘤进行了手术切除，则该潜在受试者必须在手术后至少28天，手术伤口愈合并分解了明显的并发症。
- 如果患者在手术后立即寻求入学人数，则没有疾病进展的证据，并筛查入学率。
- 允许先前对原发性肿瘤的手术切除，但不需要。
- 需要对原发性癌症诊断的独立组织学确认。
- 除非在主要研究者的临床判断中，否则转移性疾病必须在组织学或细胞学上得到证实，除非为诊断目的不需要活检。
从签署知情同意书到梅尔法兰的最后剂量后6个月，育儿潜力的女性参与者必须同意以下一项：
- 同时练习两种有效的避孕方法。不允许口服和注射避孕药。需要节育障碍方法（例如，隔膜和精子剂，避孕套和精子剂）。
- 当这与主题的首选和通常的生活方式一致时，请实行真正的禁欲。周期性的禁欲（例如，日历，排卵，症状，卵形后方法和戒断）是不可接受的避孕方法。
男性参与者：
A。除非男性与没有育儿潜力的女性有一夫一妻制的关系，否梅尔法兰的最后剂量：
- 练习有效的屏障避孕，再加上第二种有效避孕方法。
- 当这与主题的首选和通常的生活方式一致时，请实行真正的禁欲。周期性的禁欲（例如，日历，排卵，症状，卵形后方法和戒断）是不可接受的避孕方法。
理解，签名和日期知情同意书的能力。
A。不允许潜在的受试者的法律授权代表为此审判提供知情同意。
- IRB批准的知情同意书的签名。
- 协议和遵守研究访问时间表和其他协议要求的能力。
- 协议提供完整的医疗记录副本。
排除标准
- 胆道阻塞。
- 胆道支架。
- 门户高血压。
- Sinistral Portal Hypertension。
- 胆管炎与胰腺癌有关的史。
- 存在广泛的转移扩散（例如，有大量1-4毫米肺转移性病变的元素肺疾病）。
- 恶性腹水或恶性胸腔积液。
- 转移性病变对心脏或眼睛。
- 在过去的5年中，除了治疗胰腺癌以外的其他适应症。
- 中枢神经系统已知或怀疑的转移性参与。
- 左心室射血分数小于多被采集扫描或超声心动图（或明显低于特定测试的正常下限）的45％。
- 临床上重要的结构性心脏病或血管疾病。
- 入学前6个月内的心肌梗塞；纽约心脏协会（NYHA）III类或IV心力衰竭；心绞痛;不受控制的心室心律不齐；或心电图的急性缺血或主动传导系统异常的证据。
- 长QT综合征的历史。
- QTC（Bazett Formula）在心电图上的临床显着延长，男性定义为> 0.45 s，女性> 0.47 s。
严重的高血压，该高血压被定义为以下任何一个：
- 去年内高血压危机，高血压紧急或恶性高血压病史。
- 持续或持续的收缩压> 165 mm Hg或舒张压> 110 mm Hg。
- 其他具有临床意义的心血管疾病。
笔记：
- 过去严重的高血压病史与治疗相控制，或者通过去除原因（例如，去除导致严重高血压的药物）来解决的史不是排除标准。
- 起搏器的存在不是禁忌症，也不被视为排除标准
- 间质性肺疾病的病史或证据（例如，肺炎或肺纤维化）。
- 如果吸烟者，拒绝在试验期间停止吸烟。
- FEV1或DLCO（针对血红蛋白调整）<50％的预测。
- 总胆红素> 2倍正常限制，除了允许吉尔伯特氏病的潜在受试者超过2倍的上限。
- ALT或AST> 2.5倍上限。
- 碱性磷酸酶> 2.5倍正常极限与GGT升高。
- 白蛋白<2.7 g/dl。
- 正弦梗阻综合征的临床证据。
- 校正的肌酐清除率始终<55 mL/min/1.73 m^2。
- 临床意义的肾脏疾病。
- 溶血性贫血。
- 过氧化氢酶缺乏。
- 骨髓功能不全或失败的证据。
- 绝对中性粒细胞计数<1500/µl。
- 血小板计数<100,000/µl。
血红蛋白<10 g/dl。
A。请注意，如果随后通过RBC的输血（即没有活性的出血或血液溶解），则血红蛋白<10 g/dL不是排除标准。
- G6PD缺乏，通过低于正常参考范围的血液中的定量酶水平测量。
- 如果需要，不愿意接收血液产品。
- 先前存在的出血素质或凝血病。
- 肺栓塞，深静脉血栓形成或其他需要持续抗凝的明显血栓栓塞事件。
- 潜在受试者怀孕。
- 母乳喂养，不愿停止。
- 威尔逊氏病。
- 原发性或继发性血色素症。
- HGB A1C> 9％。
- 对治疗无反应的高尿酸血症。
草酸盐大于10 µm，这对降低水平以下的度量没有响应。
A。在进行草酸测量之前，受试者必须在维生素C上至少48小时，并且已经禁食过夜。
- 事先或当前的丙型肝炎或C。
- HIV的HIV感染或HIV的血清阳性。
- 活性，临床上显着的细菌，病毒或真菌感染。
- 在中性粒细胞减少症的情况下，具有多种耐药性“超级细菌”的殖民历史，其高风险是无法治疗的感染。
- 不受控制的癫痫发作。
如果潜在受试者收到辐射，则以下任何一个：
- 体积≥700毫升的正常肝脏接受剂量≥4Gy。
- 对正常肝脏的平均剂量（IE，肝脏减去总肿瘤体积）为≥4Gy。
- 正常肺的平均剂量（即肺部负肿瘤体积）为≥4Gy。
- 对BCNU，Melphalan，Vitamin B12B，维生素C，Pegfilgrastim或Neupogen或Neupogen或这些药物中的任何赋形剂的明显过敏或其他禁忌症病史。
- 使用以下任何一个细胞色素P450 2B6（CYP2B6）诱导剂在计划的BCNU治疗日期后的21天内使用：苯巴比妥，卡马西epam，利福平，苯妥抑素，苯妥英，磺胺吡替嗪或维拉帕米尔。
- 二硫仑（Antabuse）在计划的乙醇给药后30天内使用。
- 当前长期使用免疫抑制剂（例如甲氨蝶呤，环孢菌素，皮质类固醇）。
- 先前的骨髓干细胞移植。
- 对大脑，肾脏，骨盆或胃肠道或Yttrium-90治疗的先前放射治疗。
- 先前用博来霉素或BCNU治疗。
- 肿瘤对DNA跨链接剂的抗性临床证据，包括基于铂的药物，环磷酰胺，Melphalan或Ifosfamide。
- 如果PARP抑制剂是最后一次接受的化学疗法，则将肿瘤抑制剂的临床或射线照相证据。
- 受试者尚未从先前化学疗法的可逆作用中完全恢复（即，毒性> 1级），除非化学疗法诱导的脱发和2级周围神经病，除非主要研究者认为效果不是临床意义。
- 任何并发的抗癌治疗。
- 严重的潜在医学或精神病疾病或在首席研究人员的临床判断中可能会根据安全问题或其他方式干扰完成试验的潜在受试者的临床判断。
- 无法或不愿遵守研究方案。
- 不愿接受乙醇，该乙醇被用作BCNU的共溶性（并且在试验中也有目的是保护RBC过氧化氢盐）。
- 在入学后30天内参加其他介入的临床试验。
联系人和位置
位置
| 美国，纽约 | |
| 纪念斯隆·克特林癌中心 | 招募 |
| 纽约，纽约，美国，10065 | |
| 联系人：Kenneth H Yu，MD 646-888-4188 YUK1@MSKCC.org | |
赞助商和合作者
一般肿瘤学公司
调查人员
| 首席研究员： | 医学博士肯尼斯·H·尤 | 纪念斯隆·克特林癌中心 |
| 追踪信息 | |
|---|---|
| 首先提交的日期ICMJE | 2019年10月30日 |
| 第一个发布日期icmje | 2019年11月4日 |
| 上次更新发布日期 | 2021年6月4日 |
| 实际学习开始日期ICMJE | 2021年1月13日 |
| 估计的初级完成日期 | 2022年7月（主要结果度量的最终数据收集日期） |
| 当前的主要结果度量ICMJE |
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| 原始主要结果措施ICMJE |
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| 改变历史 | |
| 当前的次要结果度量ICMJE |
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| 原始的次要结果措施ICMJE |
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| 当前其他预先指定的结果指标 |
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| 原始其他预先指定的结果指标 |
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| 描述性信息 | |
| 简短的标题ICMJE | 晚期胰腺癌和BRCA突变患者的Melphalan，BCNU，维生素B12B，维生素C和干细胞输注的研究 |
| 官方标题ICMJE | Melphalan，BCNU，氢氧化羟胺，抗坏血酸和自体骨髓干细胞输注的1期试验以及遗传性的BRCA1或BRCA2突变 |
| 简要摘要 | 临床试验是一项第1阶段的单臂试验，该试验将评估具有遗传性，有害BRCA1或BRCA2遗传改变的患者胰腺癌研究治疗的安全性。研究治疗将涉及2个循环，将静脉注射的Melphalan，BCNU，低剂量IV乙醇，维生素B12B和维生素C与自体造血干细胞输注相关。维生素C将采用剂量升级时间表 |
| 详细说明 | 在当前的临床试验中，患有BRCA相关转移性胰腺癌的参与者将结合Melphalan，BCNU，低剂量乙醇，维生素B12B和维生素C与自体干细胞输注。该药物组合旨在解决Melphalan耐药性的多种机制。乙醇的目的是保护RBC过氧化氢酶活性。 研究治疗描述：
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| 研究类型ICMJE | 介入 |
| 研究阶段ICMJE | 阶段1 |
| 研究设计ICMJE | 分配：N/A 干预模型：单一组分配 掩蔽：无（打开标签） 主要目的：治疗 |
| 条件ICMJE |
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| 干预ICMJE |
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| 研究臂ICMJE | 实验：化学疗法/干细胞处理 干预措施：
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| 出版物 * | 不提供 |
*包括由数据提供商提供的出版物以及Medline中临床标识符（NCT编号）的出版物。 | |
| 招聘信息 | |
| 招聘状态ICMJE | 招募 |
| 估计注册ICMJE | 10 |
| 原始估计注册ICMJE | 12 |
| 估计的研究完成日期ICMJE | 2023年1月 |
| 估计的初级完成日期 | 2022年7月（主要结果度量的最终数据收集日期） |
| 资格标准ICMJE | 纳入标准
排除标准
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