2018年5月25日

2018年5月28日

十月4，2018

2018年5月17日

2018年9月10日（主要结果测量的最终数据收集日期）

• 最大耐受细胞剂量（MTD）[时间范围：在进展至下一个更高剂量水平之前]
  小于或等于6名患者中的1名的最高剂量经历了DLT或研究的最高剂量水平（如果在任何剂量水平下均未观察到DLT）
• 响应率[时间范围：细胞输注后6和12周，然后每3个月x3，然后每6个月x 5年，然后根据PI自行决定]
  对治疗有临床反应（客观肿瘤消退）的患者百分比
• 与治疗有关的不良事件的发生频率和严重程度[时间范围：细胞输注后5年]
  所有不良事件及其频率和严重性的汇总

与当前相同

ClinicalTrials.gov存档站点上研究NCT03538613的历史版本的完整列表

CISH灭活的TIL的存活和持久性[时间范围：细胞施用后3、6和12个月，然后每年15年]

与当前相同

不提供

不提供

使用转移性胃肠道上皮癌的人治疗肿瘤浸润淋巴细胞的研究，其中使用CRISPR / Cas9系统使编码CISH的基因失活

在转移性胃肠道上皮癌患者中进行肿瘤浸润淋巴细胞治疗的I / II期试验，其中使用CRISPR / Cas9系统使编码CISH的基因失活

背景：

CISH基因可以削弱称为淋巴细胞的免疫细胞。它存在于人体所有细胞中，但对淋巴细胞的影响最大。这项研究可能会帮助患有某些癌症的人-从他们的肿瘤中取出淋巴细胞细胞，从这些细胞中去除CISH基因，然后将这些细胞返回给人。研究人员希望这一过程将有助于细胞更好地工作并对抗肿瘤。

目的：

观察去除CISH基因的细胞是否安全并缩小转移性胃肠道上皮肿瘤。

合格：

患有消化道上皮癌的18岁至70岁的人

设计：

将对参与者进行身体检查，扫描和心脏，肺，血液和尿液检查。

参与者将以另一种方案收集细胞。他们必须告知医生任何抗生素过敏。

单元将在实验室中更换。参与者将在收回细胞之前的6至4周停止治疗。

参与者将进行白细胞分离术。血液通过一只手的一根针送入一台取出白细胞的机器中。血液通过另一只手臂上的针头回流。

参与者将在其上胸部插入一个静脉导管，以接收药物和细胞。

参加者将留在医院，并：

• 化疗1周
• 让细胞大约半小时到一个多小时
• 大约每8小时服用一次细胞生长药物，最多12剂
• 获取药物以增强血细胞和对抗副作用
• 恢复1 3周。

参与者将在治疗后的12周内进行2次随访，然后每年进行两次随访。他们将重复筛选测试。

背景：

• CISH（细胞因子诱导的SH2蛋白）是T细胞信号传导的重要负调节剂。小鼠抗肿瘤淋巴细胞中CISH的敲除或敲低导致这些淋巴细胞介导给荷瘤小鼠后介导肿瘤消退的能力大大提高。与野生型抗肿瘤淋巴细胞相比，这些细胞在诱导抗肿瘤反应方面具有重要优势。
• 我们已经开发并优化了一种基于CRISPR / Cas9的策略，可在不牺牲细胞生存力或功能的前提下，对人类原代T细胞进行高效基因破坏。
• 因此，在该方案中，我们建议破坏来自转移性癌症患者的淋巴细胞中编码CISH的基因，这些患者被选择具有抗肿瘤活性。

目标：

主要目标：

• 为了确定突变型反应性自体淋巴细胞与CISH基因敲除对难治性转移性胃肠道上皮癌患者的安全性。
• 目的确定难治性转移性胃肠道上皮癌患者中突变的反应性TIL与CISH基因敲除的反应率。

合格：

• 年龄大于或等于18岁且小于或等于70岁
• 可评估的标准化疗难以治疗的转移性胃肠道上皮癌
• 适用于手术切除的转移性癌病灶，用于制备TIL
• 对大剂量醛固酮给药无过敏或超敏反应
• 没有并发的重大内科疾病或任何形式的免疫缺陷

设计：

• 患有可评估的转移性胃肠道上皮癌的患者将根据NCI外科分会随附的协议03-C-0277进行肿瘤切除。
• 研究将从标准的第一阶段剂量递增开始。确定MTD细胞剂量后，患者将进入研究的II期阶段建立的MTD的试验II期部分。
• 患者将接受由环磷酰胺和氟达拉滨组成的非清髓，淋巴结清扫的治疗方案，然后静脉输注CISH剔除淋巴细胞加IV醛固酮。
• 在第二阶段部分，将使用第二阶段最佳设计进行研究，最初将招募21名可评估患者。如果前21名患者中有0名或1名出现临床反应，则不会再招募其他患者，但如果前21名患者中有2名或更多

纳入研究的可评估患者具有临床反应，然后继续进行应计，直到共有41例评估患者进入。

• 目的是确定治疗方案是否能够与可排除5％（p0 = 0.05）的临床缓解率相关，而有利于适度的20％PR + CR率（p1 = 0.20）。
• 5年内最多可招募60名患者。

介入

阶段1
阶段2

分配：非随机
干预模型：顺序分配
遮罩：无（打开标签）
主要目的：治疗

• 胃肠道上皮癌
• 胃肠道肿瘤
• 胃肠道癌
• 癌症，胃肠道

• 药物：环磷酰胺
  第-7天和第-6天：环磷酰胺60 mg / kg /天X 2天，在250 ml D5W中，Mesna 15 mg / kg /天X 2天，历时1小时。
• 药物：氟达拉滨
  第-7天至第3天：氟达拉滨25毫克/平方米/天，每天30天，持续30分钟，共5天。
• 药物：Aldesleukin
  每8小时（+/- 1小时）在15分钟内每8小时（+/- 1小时）静脉注射Aldesleukin 720,000 IU / kg IV（基于总体重），开始至细胞输注的24小时内，持续长达4天（最多12剂）。
• 生物的：CISH灭活的TIL
  第0天：每袋自体CISH灭活TIL输液将在10至20分钟内在患者护理科室静脉内（IV）给药。

• 实验性：1 / Phase I Arm
  环磷酰胺和氟达拉滨的非清髓，淋巴结清扫的治疗方案+递增剂量的CISH灭活TIL +高剂量地美白素
  干预措施：

  • 药物：环磷酰胺
  • 药物：氟达拉滨
  • 药物：Aldesleukin
  • 生物的：CISH灭活的TIL
• 实验性：2 / Phase II Arm
  CISH灭活TIL的环磷酰胺和氟达拉滨+ MTD的非清髓，淋巴清除法
  干预措施：

  • 药物：环磷酰胺
  • 药物：氟达拉滨
  • 药物：Aldesleukin
  • 生物的：CISH灭活的TIL

• Palmer DC，Guittard GC，Franco Z，Crompton JG，Eil RL，Patel SJ，Ji Y，Van Panhuys N，Klebanoff CA，Sukumar M，Clever D，Chichura A，Roychoudhuri R，Varma R，Wang E，Gattinoni L，Marincola FM，Balagopalan L，Sameson LE，Restifo NP。 Cish主动沉默CD8 + T细胞中的TCR信号传导，以维持肿瘤耐受性。 J Exp Med。 2015年11月16日； 212（12）：2095-113。 doi：10.1084 / jem.20150304。 EPUB 2015年11月2日。
• Osborn MJ，Webber BR，Knipping F，Lonetree CL，网球N，DeFeo AP，McElroy AN，Starker CG，Lee C，默克尔S，Lund TC，Kelly-Spratt KS，Jensen MC，Voytas DF，von Kalle C，Schmidt M ，Gabriel R，Hippen KL，Miller JS，Scharenberg AM，Tolar J和Blazar BR。通过TALENs，CRISPR / Cas9和megaTAL核酸酶实现的TCR基因编辑评估。 Mol Ther。 2016年3月; 24（3）：570-81。 doi：10.1038 / mt.2015.197。 Epub 2015年10月27日。
• Tran E，Ahmadzadeh M，Lu YC，Gros A，Turcotte S，Robbins PF，Gartner JJ，Zheng Z，Li YF，Ray S，Wunderlich JR，Somerville RP，Rosenberg SA。人体胃肠道癌症中体细胞突变的免疫原性。科学。 2015年12月11日； 350（6266）：1387-90。 doi：10.1126 / science.aad1253。 Epub 2015年10月29日。

撤销

0

60

九月10，2018

2018年9月10日（主要结果测量的最终数据收集日期）

• 纳入标准：

登记和准备将单元运送到UMN进行处理的纳入标准：

1. 可测量的转移性胃肠道上皮癌，至少有一个可切除的TIL产生的病灶，另外一个可测量的病灶。
2. NCI病理实验室对转移性胃肠道上皮癌的诊断确认。
3. 有3个或更少的直径小于1厘米且无症状的脑转移患者。经过立体定向放射治疗的病变必须在治疗后1个月内保持临床稳定，才能使患者合格。具有手术切除的脑转移瘤的患者符合条件。
4. 至少一种一线标准治疗后的进行性疾病。
5. 年龄大于或等于18岁且小于或等于70岁。
6. ECOG的临床表现状态为0或1。
7. 从登记本研究之日到治疗后四个月内，这两种性别的患者都必须愿意进行节育。

8. 血清学：

   • 血清阴性HIV抗体。 （此方案中评估的实验治疗方法取决于完整的免疫系统。HIV血清阳性的患者的免疫能力可能降低，因此对实验治疗方法的反应较弱，并且更容易受到其毒性的影响。）
   • 乙型肝炎抗原血清阴性，丙型肝炎抗体血清阴性。如果丙型肝炎抗体检测呈阳性，则必须通过RT-PCR检测患者是否存在抗原，并且HCV RNA呈阴性。
   • 血样已提交以按照国家血库标准进行额外测试（例如，抗HTLV-I / II，抗曲霉，西尼罗河病毒NAT，抗CMV，RPR），以便正确处理和存储
9. 愿意签署持久授权书。
10. 受试者或合法授权代表（LAR）的理解能力以及愿意签署书面知情同意文件的能力
11. 受试者必须共同接受方案03-C-0277（细胞收获和手术分支过继性细胞治疗方案的制备）。

接受治疗资格的纳入标准

1. 有生育能力的妇女必须接受阴性的妊娠试验，因为该疗法可能对胎儿造成危险。

2. 血液学：

   • 没有非格司亭支持的绝对中性粒细胞计数大于1000 / mm ^ 3
   • 白细胞大于或等于3000 / mm ^ 3
   • 血小板计数大于或等于100,000 / mm ^ 3
   • 血红蛋白大于8.0g / dl。可以将对象输血以达到该临界值。

3. 化学：

   • 血清ALT / AST小于5.0 x ULN
   • 血清肌酐小于或等于1.6 mg / dl
   • 总胆红素小于或等于2.0 mg / dl，但吉尔伯特氏综合症患者的总胆红素必须小于或等于3.0 mg / dl。
4. 自从患者接受预备治疗方案之初进行任何全身治疗以来，已经过去了四个多星期，并且患者的毒性必须恢复至1级或更低（毒性，如脱发或白癜风除外）。

注意：只要所有毒性均恢复到1级或以下，患者可能在过去3周内接受了较小的外科手术。

排除标准：

接受治疗的排除标准

1. 由于该疗法对胎儿或婴儿具有潜在危险，因此可能怀孕或哺乳的有生育能力的妇女。
2. 任何形式的原发性免疫缺陷（例如严重的合并免疫缺陷病）。
3. 并发机会感染（此方案中评估的实验治疗取决于完整的免疫系统。免疫能力降低的患者可能对实验治疗的反应较弱，并且更容易受到其毒性的影响）。
4. 活动性全身感染需要抗感染治疗，凝血功能障碍或任何其他活动性重大内科疾病。
5. 并发全身类固醇治疗。
6. 对环磷酰胺，氟达拉滨或醛固酮发生严重的立即超敏反应的历史。
7. 冠状动脉血运重建或缺血症状的病史。

8. 记录在患者中的LVEF小于或等于45％：

   • 年龄大于或等于65岁
   • 具有临床意义的房性和/或室性心律失常，包括但不限于：房颤，室性心动过速，二级或三级心脏传导阻滞，或有缺血性心脏病和/或胸痛史。

9. 具有临床意义的患者病史，在PI的判断中可能会损害

   患者耐受大剂量醛固酮的能力。

10. 记录在案的FEV1小于或等于以下患者的预期测试值的50％：

    • 吸烟史悠久（过去2年内每年约20包）。
    • 呼吸功能不全的症状
11. 正在接受其他任何研究药物的患者。

18岁至70岁（成人，老年人）

没有

仅在研究招募受试者时显示联系信息

不提供

美国

NCT03538613

180103
18-C-0103

不提供

不提供

国立卫生研究院临床中心（CC）（国立癌症研究所（NCI））

国立癌症研究所（NCI）

不提供

国立卫生研究院临床中心（CC）

2018年9月