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MGD013单一治疗和与晚期肝癌患者的Brivanib剂量升级和扩张研究的结合
| 病情或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
|---|---|---|
| 晚期肝细胞癌（HCC） | 药物：MGD013单一治疗药物：MGD013与Brivanib丙酸 | 第1阶段2 |
| 研究类型 ： | 介入（临床试验） |
| 估计入学人数 ： | 300名参与者 |
| 分配： | 非随机化 |
| 干预模型： | 顺序分配 |
| 掩蔽： | 无（打开标签） |
| 主要意图： | 治疗 |
| 官方标题： | 一项多中心，开放标签，I/II期剂量升级和扩张临床研究，以评估MGD013单一疗法的安全性和有效性，并与Brivanib Alaninate（ZL-2301）结合使用晚期肝癌患者 |
| 实际学习开始日期 ： | 2020年4月20日 |
| 估计的初级完成日期 ： | 2022年12月 |
| 估计 学习完成日期 ： | 2023年6月 |
| 手臂 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 实验：MGD013 MGD013单一治疗剂量升级和扩张 | 药物：MGD013单一疗法 MGD013单药治疗将从第一阶段的剂量升级开始，开始剂量为120mg Q2W，剂量水平可能会在传统的3+3剂量升级方案（120mg，240mg，400mg，400mg，600mg）下依次升级，以确定RP2D（RP2D） ）MGD013单一疗法。然后，II期剂量扩张研究将开始，患者将在I期研究中确定的RP2D接受固定剂量的MGD013单药治疗。 |
| 实验：MGD013+Brivanib丙酸 MGD013+Brivanib丙酸剂量升级和膨胀 | 药物：MGD013与Brivanib丙酸 在确定了MGD013单一疗法的RP2D之后，固定剂量下的MGD013将与Brivanib Alanate结合使用。第一阶段组合疗法的剂量升级研究将采用传统的3+3剂量升级方案； Brivanib的剂量将从200 mg QD开始，可能会升级到400 mg QD，600 mg QD和最大800 mg QD，以确定MGD013的RP2D与Brivanib Alaninate结合使用。然后，II期剂量扩张研究将开始，患者将接受I阶段研究中确定的RP2D的固定剂量MGD013和Brivanib丙氨酸联合疗法。 |
- 剂量限制毒性（DLTS）[时间范围：大约12个月]评估MGD013单一疗法的剂量限制性毒性（DLT），并与Brivanib Alaninate在I期剂量升级部分中结合使用，以建立推荐的2阶段剂量（RP2D）
- 通过CTCAE标准评估的不良事件[时间范围：大约36个月]
- 客观响应率（ORR）[时间范围：大约36个月]根据recist 1.1标准进行评估
- 客观响应率（ORR）[时间范围：大约36个月]根据侵犯标准进行评估
- 疾病控制率（DCR）[时间范围：大约36个月]根据recist 1.1和非侵入主义标准进行评估
- 肿瘤进展的时间（TTP）[时间范围：大约36个月]根据recist 1.1和非侵入主义标准进行评估
- 响应持续时间（DOR）[时间范围：大约36个月]根据recist 1.1和非侵入主义标准进行评估
- 无进展生存期（PFS）[时间范围：大约36个月]根据recist 1.1和非侵入主义标准进行评估
- 总生存期（OS）[时间范围：大约36个月]
| 有资格学习的年龄： | 18年至75岁（成人，老年人） |
| 有资格学习的男女： | 全部 |
| 接受健康的志愿者： | 不 |
纳入标准：
- 自愿签署知情同意书（ICF）的受试者；
- 18-75岁的男性或女性受试者；
- 患有组织学，细胞学或临床确认诊断晚期HCC的受试者（I期可能包括肝内胆管癌或混合肝细胞胆管癌），并且不适用于手术或进行手术治疗或在手术和/或/或/或局部治疗后已进展；
- 根据RECIST V1.1标准，至少具有一个可测量病变的受试者。
- 第一阶段的研究：以前至少接受了一系列全身治疗的受试者，包括免疫检查点抑制剂，分子靶向药物或系统化疗，单独或组合，并且失败（通过成像证实）或不宽容，或者是不宽容的。 ;阶段：高级HCC队列与以前接受过免疫检查点抑制剂治疗的受试者：失败的受试者（通过成像确认的）先前一线免疫检查点抑制剂治疗，包括抗PD-1抗体 /抗PD-1抗体 /抗PD-L1抗体和 / /或抗CTLA-4抗体和/或分子靶向疗法或系统化疗（单一疗法或组合）；第二阶段：与先前未接受免疫检查点抑制剂治疗的受试者的高级HCC队列：失败的受试者（通过成像确认的进展）或不容忍（由研究者酌情）先前的分子靶向治疗或系统化学疗法，而无需接受免疫治疗，检查点抑制剂处理（包括抗PD-1抗体，抗PD-L1抗体，抗CTLA-4抗体和包括上述靶标（包括上述靶标））。
- 先前的抗肿瘤疗法必须在研究治疗前不少于2周完成，并且与先前治疗相关的所有不良事件都必须恢复到CTCAE级≤1级；如果已经接受过免疫检查点抑制剂的受试者患有免疫相关的内分泌病，则应通过激素替代疗法对其进行控制。
- 第一阶段：儿童pugh A类；第二阶段：分数为≤7的儿童pugh A类或B级；
- 东部合作肿瘤学组（ECOG）绩效状态0或1；
- 预期寿命≥12周的受试者；
- 患有慢性HBV感染的受试者必须具有HBV-DNA <500 IU/mL，并且在开始研究治疗之前至少接受了至少14天的抗HBV治疗（例如Entecavir，Tenofovir）学习;患有RNA阳性HCV的受试者必须接受标准的抗病毒治疗，其肝酶的升高不得超过1级CTCAE级的水平；
- 足够的重要器官功能如下所示：
（1）血液系统功能（受试者必须在筛查测试前14天内接受血液输血或刺激生长因子）：中性粒细胞计数≥1.5×109/L，血小板计数≥75×109/L，血红蛋白≥90g/ l; （2）肝脏和肾脏功能（筛查前14天内无白蛋白输血）：血清总胆红素≤2.5×ULN，血清白蛋白≥29g/L，ALT和AST≤5×ULN；血清肌酐<1.5×ULN或EGFR（Cockcroft-Gault Formula）≥60ml/min; （3）凝结函数：国际归一化比率（INR）≤2.3或对照6秒的凝血酶素时间（PT）≤6秒； （4）二维超声心动图左心室射血分数（LVEF）≥50％。
12.女性受试者（除了接受手术灭菌的女性外，并且已经超过一年的女性）具有生育潜力以外在整个研究中，最后剂量的研究产品最多120天；育龄且未接受手术灭菌的女性必须在入学前7天内进行阴性血清或尿液HCG测试；女性不得母乳喂养；伴侣具有生育潜力的男性受试者应在整个研究中使用有效的避孕方法，以及最后一次研究产品后的120天。
13.愿意为生物标志物测试提供肿瘤组织（如果适用）的受试者。
排除标准：
- 患有I期肝癌的纤维状癌和患有纤维素癌，混合HCC-胆管癌或胆管癌的受试者的受试者；
- 在筛查期间，脑MRI证实患有脑转移或瘦脑转移的受试者；
- 除自由基切除后，在第一次给药前5年内诊断出患有其他恶性肿瘤的受试者，除了皮肤基底细胞癌，皮肤鳞状细胞癌和/或原位癌；
- 患有肝或其他部位的现场治疗的受试者（包括经导管动脉化学栓塞（TACE），经导管动脉栓塞（TAE），肝动脉输注（HAI），局部放射疗法，放射性栓塞，放射embotlembolization，放射性，放射性消融，冰冻或冰冻或percutation或Percutanity entananolate entananolatesection）或他们在第一次给药前4周内进行了肝脏或其他部位的重大手术，或者在第一次给药前一周内进行了较小的外科手术（例如，简单切除，拔牙，拔牙），或在2周内和在2周内接受了骨转移的姑息性放射治疗放射治疗相关的毒性≥CTCAE2级。
- 具有中度或重度腹水的受试者（通过B-脱毛或CT检测），或需要治疗性腹部对心肠或排水；
- 具有肝脑病病史的受试者；
- 在研究入学前3个月内，有没有伤口或溃疡或骨折的受试者；
- 计划拥有或具有同种异性器官或骨髓移植的受试者；
- 患有出血风险增加或有血栓形成病史的受试者：
（1）在筛查或清除出血趋势前3个月内临床显着出血； （2）筛查前6个月内胃肠道出血或胃肠道出血的清晰趋势； （3）筛查前6个月内的动脉/静脉血栓栓塞事件，例如脑血管事故（包括短暂性缺血发作），肺栓塞等； （4）需要与华法林或肝素等药物的抗凝治疗； （5）需要慢性抗血小板治疗（例如阿司匹林≥100mg/天，氯吡格雷等）； 10.患有临床意义的心血管疾病的受试者：
- NYHA（纽约心脏协会）第3阶段和第4阶段充血性心力衰竭；
- 筛查前12个月内，不稳定的心绞痛或新诊断为心绞痛或心肌梗塞；
- 除了β受体阻滞剂以外的其他需要药物的心律失常；
- 2级2级的瓣膜心脏病；
- 高血压由药物不充分控制（收缩压> 150 mmHg或舒张压> 90 mmHg）； 11.患有症状性肺纤维化史的受试者，或性质肺炎，肺炎，肺炎放射性肺炎，与药物相关的肺炎，严重的肺功能障碍或其他可疑肺部疾病，这些疾病可能会干扰药物相关的肺毒性检测和治疗； 12.患有活跃的细菌或真菌感染的受试者需要在筛查前7天内进行全身治疗；或主动结核； 13.具有丙型肝炎和C的主动感染的受试者，通过HBV表面抗原阳性或HBV DNA和HCV RNA确认。 15.需要使用皮质类固醇（> 10 mg/天泼尼松或同等）或其他免疫抑制药物进行系统治疗的受试者，在进行研究药物之前的14天内。在没有活性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇（> 10 mg/day泼尼松或等效）； 16.其他实验室异常：
（1）在第一次给药之前发生的低钠血症，低钾血症或低磷酸血症，在补充电解质后未能恢复到正常水平； （2）确认甲状腺功能障碍的诊断，甲状腺激素替代疗法无法保持在正常范围内； （3）阳性人类免疫缺陷病毒（HIV）测试； 17.两个连续的ECG上的QTC间隔> 480毫秒； 18.怀孕或泌乳期间的女性受试者；在研究期间，不愿意采取避孕或避孕措施的育儿潜力或男性受试者的女性受试者； 19.先前接受过两条线及以上肿瘤免疫检查抑制剂治疗的受试者，主要包括抗PD-1，抗PD-L1和抗CTLA-4抗体，等抗LAG-3抗体；赞助商是否应确定以前接受过其他肿瘤免疫疗法的受试者应纳入其他肿瘤免疫疗法； 20.严重过敏的已知或怀疑史； 21.在初次管理之前的4周内，接受过现场疫苗或任何未在中国销售的研究药物的受试者； 22.如果先前使用过免疫检查点抑制剂的受试者（例如抗PD-1，抗PD-L1，抗CTLA-4抗体）具有以下与药物相关的不良事件，则它们不适合包含在内是否已恢复：
- ≥3级与眼睛有关的不良事件
- 4级异常肝功能
- ≥3级神经毒性
- ≥3级结肠炎
- ≥3级肾脏毒性
- ≥3级肺炎23.不适合由研究人员判断的受试者。
| 联系人：约翰尼·刘 | （86）21 6163 7305 | johnny.liu@zailaboratory.com |
| 中国，香港 | |
| 威尔士亲王医院 | 招募 |
| 香港，香港，中国 | |
| 联系人：Stephen Chan，博士852 3505 1046 l_chan@clo.cuhk.edu.hk | |
| 首席研究员： | Zhenggang Ren，博士 | 福丹大学 |
| 追踪信息 | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| 首先提交的日期ICMJE | 2019年12月19日 | ||||
| 第一个发布日期icmje | 2019年12月26日 | ||||
| 上次更新发布日期 | 2020年4月24日 | ||||
| 实际学习开始日期ICMJE | 2020年4月20日 | ||||
| 估计的初级完成日期 | 2022年12月（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||
| 当前的主要结果度量ICMJE |
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| 原始主要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||
| 改变历史 | |||||
| 当前的次要结果度量ICMJE |
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| 原始的次要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||
| 当前其他预先指定的结果指标 | 不提供 | ||||
| 原始其他预先指定的结果指标 | 不提供 | ||||
| 描述性信息 | |||||
| 简短的标题ICMJE | MGD013单一治疗和与晚期肝癌患者的Brivanib剂量升级和扩张研究的结合 | ||||
| 官方标题ICMJE | 一项多中心，开放标签，I/II期剂量升级和扩张临床研究，以评估MGD013单一疗法的安全性和有效性，并与Brivanib Alaninate（ZL-2301）结合使用晚期肝癌患者 | ||||
| 简要摘要 | 这项研究包括两个部分：第一阶段是一项剂量升级研究，用于确定MGD013单一疗法的建议II期剂量（RP2D）和MGD013的剂量剂量（RP2D）与Brivanib Alaninate（ZL-2301）（包括患有晚期肝癌的受试者）（包括晚期肝癌）（包括晚期肝癌（包括）肝细胞癌和肝内胆管癌）。第二阶段是一项剂量扩张研究，由两个部分组成：第1部分是评估MGD013单一疗法和MGD013与ZL-2301组合的安全性和功效，该受试者在患有晚期肝细胞癌（HCC）的受试者中；在第2部分中，将选择一种治疗方法（MGD013单一疗法或MGD013与ZL-2301结合使用，由赞助商根据所获得的数据确定）进行剂量扩张研究，以先前失败的免疫检查点抑制剂治疗的HCC受试者进行剂量扩张研究评估特定受试者组中研究治疗的安全性和功效。 | ||||
| 详细说明 | 不提供 | ||||
| 研究类型ICMJE | 介入 | ||||
| 研究阶段ICMJE | 阶段1 阶段2 | ||||
| 研究设计ICMJE | 分配：非随机化 干预模型：顺序分配 掩蔽：无（打开标签） 主要目的：治疗 | ||||
| 条件ICMJE | 晚期肝细胞癌（HCC） | ||||
| 干预ICMJE |
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| 研究臂ICMJE |
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| 出版物 * | 不提供 | ||||
*包括由数据提供商提供的出版物以及Medline中临床标识符（NCT编号）的出版物。 | |||||
| 招聘信息 | |||||
| 招聘状态ICMJE | 招募 | ||||
| 估计注册ICMJE | 300 | ||||
| 原始估计注册ICMJE | 与电流相同 | ||||
| 估计的研究完成日期ICMJE | 2023年6月 | ||||
| 估计的初级完成日期 | 2022年12月（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||
| 资格标准ICMJE | 纳入标准：
（1）血液系统功能（受试者必须在筛查测试前14天内接受血液输血或刺激生长因子）：中性粒细胞计数≥1.5×109/L，血小板计数≥75×109/L，血红蛋白≥90g/ l; （2）肝脏和肾脏功能（筛查前14天内无白蛋白输血）：血清总胆红素≤2.5×ULN，血清白蛋白≥29g/L，ALT和AST≤5×ULN；血清肌酐<1.5×ULN或EGFR（Cockcroft-Gault Formula）≥60ml/min; （3）凝结函数：国际归一化比率（INR）≤2.3或对照6秒的凝血酶素时间（PT）≤6秒； （4）二维超声心动图左心室射血分数（LVEF）≥50％。 12.女性受试者（除了接受手术灭菌的女性外，并且已经超过一年的女性）具有生育潜力以外在整个研究中，最后剂量的研究产品最多120天；育龄且未接受手术灭菌的女性必须在入学前7天内进行阴性血清或尿液HCG测试；女性不得母乳喂养；伴侣具有生育潜力的男性受试者应在整个研究中使用有效的避孕方法，以及最后一次研究产品后的120天。 13.愿意为生物标志物测试提供肿瘤组织（如果适用）的受试者。 排除标准：
（1）在筛查或清除出血趋势前3个月内临床显着出血； （2）筛查前6个月内胃肠道出血或胃肠道出血的清晰趋势； （3）筛查前6个月内的动脉/静脉血栓栓塞事件，例如脑血管事故（包括短暂性缺血发作），肺栓塞等； （4）需要与华法林或肝素等药物的抗凝治疗； （5）需要慢性抗血小板治疗（例如阿司匹林≥100mg/天，氯吡格雷等）； 10.患有临床意义的心血管疾病的受试者：
（1）在第一次给药之前发生的低钠血症，低钾血症或低磷酸血症，在补充电解质后未能恢复到正常水平； （2）确认甲状腺功能障碍的诊断，甲状腺激素替代疗法无法保持在正常范围内； （3）阳性人类免疫缺陷病毒（HIV）测试； 17.两个连续的ECG上的QTC间隔> 480毫秒； 18.怀孕或泌乳期间的女性受试者；在研究期间，不愿意采取避孕或避孕措施的育儿潜力或男性受试者的女性受试者； 19.先前接受过两条线及以上肿瘤免疫检查抑制剂治疗的受试者，主要包括抗PD-1，抗PD-L1和抗CTLA-4抗体，等抗LAG-3抗体；赞助商是否应确定以前接受过其他肿瘤免疫疗法的受试者应纳入其他肿瘤免疫疗法； 20.严重过敏的已知或怀疑史； 21.在初次管理之前的4周内，接受过现场疫苗或任何未在中国销售的研究药物的受试者； 22.如果先前使用过免疫检查点抑制剂的受试者（例如抗PD-1，抗PD-L1，抗CTLA-4抗体）具有以下与药物相关的不良事件，则它们不适合包含在内是否已恢复：
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| 性别/性别ICMJE |
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| 年龄ICMJE | 18年至75岁（成人，老年人） | ||||
| 接受健康的志愿者ICMJE | 不 | ||||
| 联系ICMJE |
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| 列出的位置国家ICMJE | 中国 | ||||
| 删除了位置国家 | |||||
| 管理信息 | |||||
| NCT编号ICMJE | NCT04212221 | ||||
| 其他研究ID编号ICMJE | ZL-MGD013-202 | ||||
| 有数据监测委员会 | 是的 | ||||
| 美国FDA调节的产品 |
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| IPD共享语句ICMJE |
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| 责任方 | Zai Lab（上海）有限公司 | ||||
| 研究赞助商ICMJE | Zai Lab（上海）有限公司 | ||||
| 合作者ICMJE | 不提供 | ||||
| 研究人员ICMJE |
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| PRS帐户 | Zai Lab（上海）有限公司 | ||||
| 验证日期 | 2020年4月 | ||||
国际医学期刊编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素 | |||||
