• 计算每个月经疼痛表型的MRI信号的响应曲线[时间范围：初始扫描（1小时）]
  研究人员将计算每种月经疼痛表型的R2*，ASL（动脉自旋标记），急速和大胆（血氧水平依赖性）信号的变化。派生的MRI信号变量和随后的Scree绘图的主成分分析将用于将数据集降低到4-6个代表性参数，这些参数通过分层群集分析（R群集库）有意义地分离潜在的表型。群集差异指标将用于建立可能的表型数量。因此，我们的分析并不完全取决于假设的表型。事后方差分析将对相关的信号强度变量进行，以验证表型之间的差异。还将进行事后方差分析，以比较原发性痛经，子宫内膜异位症和平滑肌瘤参与者之间的R2*，ASL，急速和大胆信号是否存在差异。
• 计算与NSAID抗性相关的MRI信号的响应曲线[时间范围：通过研究完成，平均16周]
  数据将与结果＃1相似。研究人员将使用重复测量的方差分析和ANCOVA检查萘普生和/或安慰剂给药后平均R2*，ASL，急速或Epi-bold信号强度（4个因变量）的变化身份或表型。研究人员还将使用ANCOVA检查子宫生理学的4个MRI指标是否与疼痛的变化有关，使用VAS的差异（视觉模拟量表）在萘普生作为协变量之前的VAS之后减去VAS。研究人员将在需要时检测ANCOVA假设（例如，方差，正态性），并在需要时使用适当的校正（转换，置换分析）。
• 定量表型一致性[时间范围：通过研究完成，平均16周]
  研究人员还将使用配对的X2（MCNEMAR）测试来建立重复扫描的可靠性，并检查整个访问中群集/表型分类的差异。主成分分析，分层测试和通过重复性测试验证的联合使用遵循建议的指南

• 计算每个月经疼痛表型的MRI信号的响应曲线[时间范围：初始扫描（1小时）]
  研究人员将为每种月经疼痛表型计算R2*，ASL，急速和粗体信号的变化。派生的MRI信号变量和随后的Scree绘图的主成分分析将用于将数据集降低到4-6个代表性参数，这些参数通过分层群集分析（R群集库）有意义地分离潜在的表型。群集差异指标将用于建立可能的表型数量。因此，我们的分析并不完全取决于假设的表型。事后方差分析将对相关的信号强度变量进行，以验证表型之间的差异。还将进行事后方差分析，以比较原发性痛经，子宫内膜异位症和平滑肌瘤参与者之间的R2*，ASL，急速和大胆信号是否存在差异。
• 计算与NSAID抗性相关的MRI信号的响应曲线[时间范围：通过研究完成，平均16周]
  数据将与结果＃1相似。研究人员将使用重复测量的方差分析和ANCOVA检查萘普生和/或安慰剂给药后平均R2*，ASL，急速或Epi-bold信号强度（4个因变量）的变化身份或表型。研究人员还将使用ANCOVA检查子宫生理学的4个MRI指标是否与疼痛的变化有关，使用Naproxen之后的VAS差异，在Naproxen作为协变量之前，VAS减去VAS。研究人员将在需要时检测ANCOVA假设（例如，方差，正态性），并在需要时使用适当的校正（转换，置换分析）。
• 定量表型一致性[时间范围：通过研究完成，平均16周]
  InveseTigators还将使用配对的X2（McNemar）测试来建立重复扫描的可靠性，并检查整个访问中群集/表型分类的差异。主成分分析，分层测试和通过重复性测试验证的联合使用遵循建议的指南

• 解剖效应[时间范围：通过研究完成，平均16周]
  由于临时排除患有解剖异常的参与者，研究人员将通过衡量临时排除对链接距离对AIM＃1的链接距离的影响来进行灵敏度分析。同样，子宫内膜异位症和平滑肌瘤对簇连接距离的影响将使用推荐方法计算。将在AIM＃1中确定的单个表型/簇中进行探索性方差分析/ANCOVA，包括子宫内膜异位症和平滑肌瘤，以鉴定表型特异性效应作为AIM＃2的次级分析。
• 协变量分析[时间范围：通过研究完成，平均16周]
  研究人员将计算NSAID抗性（定义为6小时的视觉模拟量表疼痛减去基线疼痛）之间的相关系数）和年龄，奇偶校验，滥用（SPAQ得分），焦虑症（Promis Tscore），抑郁症（Promis t-Score），Central Central疼痛敏化（疼痛压力阈值）。为了适应维度的差异，我们将使用Spearman，Pearson，Kendalls回归方法的组合。
• 计算萘普生吸收与NSAID抗性之间的关系。 [时间范围：通过学习完成，平均16周]
  研究人员将计算NSAID抗性（定义为6小时减去基线疼痛时的视觉模拟量表疼痛）和吸收的血清萘普生（90分钟）之间的相关系数。

• 解剖效应[时间范围：通过研究完成，平均16周]
  由于临时排除患有解剖异常的参与者，研究人员将通过衡量临时排除对链接距离对AIM＃1的链接距离的影响来进行灵敏度分析。同样，子宫内膜异位症和平滑肌瘤对簇连接距离的影响将使用推荐方法计算。将在AIM＃1中确定的单个表型/簇中进行探索性方差分析/ANCOVA，包括子宫内膜异位症和平滑肌瘤，以鉴定表型特异性效应作为AIM＃2的次级分析。
• 协变量分析[时间范围：通过研究完成，平均16周]
  研究人员将计算NSAID抗性（定义为6小时的视觉模拟量表疼痛减去基线疼痛）之间的相关系数）和年龄，奇偶校验，滥用（SPAQ得分），焦虑症（Promis Tscore），抑郁症（Promis t-Score），Central Central疼痛敏化（疼痛压力阈值）。为了适应维度的差异，我们将使用Spearman，Pearson，Kendalls回归方法的组合。
• 估算萘普生吸收与NSAID耐药性之间的关系。 [时间范围：通过学习完成，平均16周]
  研究人员将计算NSAID抗性（定义为6小时减去基线疼痛时的视觉模拟量表疼痛）和吸收的血清萘普生（90分钟）之间的相关系数。

对痛经的治疗选择有限，并且尚未完全理解其影响的生理过程。例如，NSAID通过抑制前列腺素合成有效减少某些女性的月经疼痛，但是这些作用是否是通过影响收缩力，灌注还是低氧血症来介导的，这是未知的。了解这些药物如何缓解月经疼痛（以及为什么失败）将具有实质性的临床意义。鉴于上述内容，提出了两个具体目标：

AIM＃1：表征与肌层活性，灌注和/或氧合相关的月经疼痛表型。子宫的连续MRI扫描将通过同时测量健康女性的自我报告的疼痛以及经历月经疼痛的人进行。研究人员将包括成像诊断为平滑肌瘤和手术确认子宫内膜异位症的女性，以评估结构可识别的因素的贡献。基于初步数据，研究人员预计发现四种具有月经疼痛的表型与：1）肌层活性，2）灌注不足和/或氧合，3）3）表型1和2的组合，以及4）非uterine源。

目标＃2：评估萘普生对缓解疼痛的肌层活性，灌注和/或氧合的影响。在原发性痛经的妇女中，研究人员将获取骨盆MRI扫描，并在施用随机拿破仑或安慰剂之前和之后评估自我报告的月经痉挛疼痛。

萘普生可能主要影响子宫疼痛的一种或多种潜在的来源，例如肌层活性，灌注和/或氧合。研究人员将证实初步的数据发现，这表明具有肌层活性的月经表型将更有可能做出反应。相反，AIM 2还将阐明导致萘普生疼痛缓解不足的机制。

使用HPLC-MS服用萘普生后，将评估萘普生水平的生物利用度和与NSAID抗性相关的其他分子的生物利用度。

• 痛经（疾病）
• 痛经主要
• 痛经中学
• 子宫内膜疾病
• 平滑肌瘤
• 肌瘤子宫

• 主动比较器：萘普生/安慰剂跨界

  参与者将被随机服用安慰剂药或一种550 mg萘普生钠药丸。只有统计学家已知的块大小的随机化将被编程为从REDCAP中分配。

  我们的临床研究药房将在容器中提供萘普生和相同外观的安慰剂，其中只有统计学家已知的代码提供双眼实验设计。

  在随后的月经疼痛（1-2个月后）中，参与者将获得相反的治疗方法，并接受完全相同的评估。

  干预：药物：萘普生钠
• 安慰剂比较器：安慰剂/萘普生跨界
  参与者将在此手臂中首先获得安慰剂。
  干预：药物：萘普生钠

纳入标准：

原发性痛经组的纳入标准：所有病例（n = 70）将在脐带和会阴之间的区域疼痛，高于腹股沟韧带的水平，并评估其平均疼痛大于或等于6/10（0 =无疼痛; 10 =不使用NSAID时月经期间可想象的疼痛）。研究人员将使用严格的纳入标准和结构性MRI验证，以确保原发性痛经的患者很可能不会患有子宫内膜异位症，平滑肌瘤或腺肌病。不可能通过MRI可靠地评估浅表子宫内膜异位症（Nisenblat等，2016），但是对我们的妇科手术服务的MRIS经常评估MRIS的放射科医生将确认对深度浸润性子宫内膜异位症的可疑病例。尽管不可能在没有手术的情况下排除子宫内膜异位症，但在某些情况下，研究人员将使用决策树支持的临床检查和标准（Eskenazi等，2001; Chapron等，2005，2011; Vercellini等，2007）这表明在该人群中，检测子宫内膜异位症2或更高阶段不太可能（<15％）。痛经的参与者对麦吉尔疼痛调查表上0-100的视觉模拟疼痛量表等于或大于40的骨膜疼痛，多发性骨盆疼痛的参与者将获得参加其他临床检查的选择。为了降低合并子宫内膜异位症的可能性，将需要进行子宫内膜异位症症状的原发性痛经参与者，必须进行阴性临床检查，并且没有内膜异位症的直接家族病史以获得最终分析的资格。

平滑瘤组的纳入标准：研究人员还将研究平滑肌瘤的参与者（n = 20），因为它是经常引起月经疼痛的原因，并且经常在失去资格的原发性痛经参与者中鉴定出来。平滑肌瘤（非成绩）将通过焦点对T2的均匀性均匀诊断，但根据标准定义，相对于T1的子宫肌的同义（Kubik-Huch等，2018）。为了降低此类别的变异性，研究人员将限制入学量为中等大小的壁内平滑肌（30至150 cm3组合体积）。调查人员预计，在这项研究中，将从附带MRI中确定10名具有平滑肌瘤的参与者，而从广告和我们的诊所中将招募10名参与者。这里研究了一个较小的队列，因为该组的主要目的是确定平滑肌瘤女性月经疼痛的生理基础是否与原发性痛经的女性明显不同。同样有症状的手术诊断为子宫内膜异位症的参与者将被排除在外。

子宫内膜异位症组的纳入标准：没有平滑肌瘤的参与者，但在计划的手术切除（较早诊断的随访手术）之前，将招募子宫内膜异位症（n = 20）。研究人员将确认手术后第2、3或4期子宫内膜异位症的诊断。对于没有确认的异常手术结果的患者，患有痛经性的子宫内膜异位症将被视为原发性痛经病例。 Tu博士的骨盆疼痛分裂每年进行100多次腹腔镜疼痛评估（许多患有深层浸润疾病），使我们能够在手术确认的子宫内膜异位症患者中表征MRI信号。这里研究了一个较小的队列，因为该组的主要目的是确定子宫内膜异位症女性月经疼痛的生理基础是否与原发性痛经的女性明显不同。

健康对照的纳入标准：在过去6个月（不使用NSAID）中，健康对照病例（n = 20）必须对其平均月经疼痛<= 2/10进行评分，并且没有其他并发疼痛诊断或平滑肌疗法。他们缺乏并发疼痛诊断将通过问卷调查（NIH Promis量表，罗马基金会IBS标准（Palsson等，2016），AUA Bladder疼痛综合征标准（Hanno等人，2012年）和复杂的医学症状（Hanno et al.2012）（ Williams and Schilling，2009年）和医学检查屏幕。健康的对照和原发性痛经的参与者的比例非常年龄，具有可比的怀孕史，以确保组之间的类似人口统计学。

排除标准：

所有研究参与者的年龄限制：将使用我们经过良好检验的社区范围的招聘策略来确定经常月经的妇女（18-45岁），包括接近我们部门的繁忙妇科疾病诊所，以及北岸和北岸和北岸的OB/GYN部门芝加哥大学。尽管45岁以上的女性可能会出现月经疼痛，但围绝经期的违规行为可能会对子宫生理和调度难度产生混乱的影响。同样，18岁以下参与者的月经，排卵和疼痛水平的不规则性可能会损害对表型的有意义解释（Seidman等，2018）。此外，在18岁之前，子宫仍在发展并大大增加（Porcu等，1989; Verguts等，2013）。因此，为了限制潜在的混杂影响，将在另一项研究中研究18岁以下的参与者。

所有研究参与者的月经有关的排除标准：研究人员将排除某些与缺乏常规月经有关的条件，例如多囊卵巢综合征，怀孕，当前使用任何连续的激素药物或避孕药，或者使用Asherman综合征。

所有研究参与者的与MRI相关或参与相关的排除标准：

调查人员将排除参与者的标准，这将影响我们获得有意义的MRI数据的能力，例如

1. 存在宫内装置（IUD）。宫内节育器的使用可能会影响MRI的可解释性，因为它会在延伸至子宫肌层的子宫内膜中产生成像伪影。
2. 无法阅读或理解用英语编写的知情同意书，
3. 金属植入物的历史，
4. 金属损伤的历史，
5. 任何将排除MRI（例如，幽闭恐惧症）的诊断状况，
6. BMI> 40，
7. 过敏或无法忍受萘普生

影响所有研究参与者数据可解释性的已知因素的排除标准：

1. 甲状腺功能障碍，
2. 肾上腺功能障碍，
3. 肾脏疾病，
4. 肝疾病，
5. 凝血病，
6. 催乳素瘤，
7. 冯·威勒氏病，
8. 血小板疾病，
9. 糖尿病神经病，
10. 会影响萘普生吸收的胃肠道状况或手术
11. 活跃的泌尿生殖器或性传播感染

用于所有研究参与者的主要分析的临时排除：与骨盆疼痛相关的急性或慢性疾病，除了子宫内膜异位症或子宫内膜异位症以外的其他解剖学原因（例如病理学卵巢囊肿，大量的持续性水力/血莎莎果，未经培养的pelvic炎症性症状或肥胖性pelminal pelminal pelminal pelminal pelminal或a恶性肿瘤，穆勒异常或第3期子宫脱垂），以及对明显平静印象和子宫内膜异位症的合并诊断。

注意：这些排除标准可以在MRI扫描后偶然发现，并通过放射科医生或TU的诊断确认。

子宫肌病组的临时排除：由于亚属腺病的频率较低或未知，并且可能由多种亚型组成，导致异质性和统计能力不足，因此亚发展亚门科医生不是计划的研究组，并且最初将被诊断出病例被排除在招募之外。局灶性和弥漫性子宫肌病将被基于Kishi标准的指南（Chapron等，2017）排除在外（Kishi等，2012）：最大的连接区域厚度超过12 mm，超过40％的连接区域厚度的比率超过了40％ ，或肌层内的高强度焦点。如果大量的子宫肌病参与者参与了MRI事后发现的结果，则将分析结果。

痛经的中等水平排除：将排除患有轻度月经疼痛的参与者（在0-10范围内3至5之间）。我们先前在该队列的经验（Westling等，2013）表明，研究人员在研究NSAID的有效性时可能会遇到地板效应。同样，由于该队列最有可能对NSAID做出反应，因此，研究人员必须研究最严重的难治性月经疼痛的机制。

• 国立卫生研究院（NIH）
• Eunice Kennedy Shriver国家儿童健康与人类发展研究所（NICHD）