• 全因死亡率[时间范围：最多8周]
• 全因死亡或随访的损失率[时间范围：最多40周]
• 基线上存在的新中枢神经事件发生率或中枢神经事件的加剧[时间范围：长达40周]
• 3-4级不良事件的速率（daids不良事件分级表）[时间范围：最多40周]
• 严重不良事件的速度[时间范围：最多40周]
• 与治疗相关的不良事件的速度[时间范围：最多40周]
• 残疾患者百分比[时间范围：40周]
• M.结核病培养率[时间范围：1周和4周]
• 培养阳性的时间[时间范围：长达40周]
• 第一次出院的时间[时间范围：最多40周]
• 试验干预措施的成本效益增量比率[时间范围：长达40周]
• 在包含阳性培养的患者中对抗TB药物抗药性的患病率[时间范围：长达40周]
• 患者的子集：抗TBM治疗的体外杀菌活性[时间范围：1周和4周]
• 患者的子集：利福平和线唑胺的最大血浆浓度[CMAX] [时间范围：1周和4周]
  血浆CMAX，脑脊液[CSF] CMAX和等离子体/CSF CMAX比率
• 患者的子集：利福平和线唑胺的最低血浆浓度[CMIN] [时间范围：1周和4周]
  血浆CMIN，脑脊液[CSF] CMIN和血浆/CSF CMIN比率
• 患者子集：利福平和线唑胺的曲线下区域[AUC] [时间范围：1周零4周]
  血浆AUC，脑脊液[CSF] AUC和血浆/CSF AUC比率
• 患者子集：利福平和linezolid的最大浓度[TMAX] [时间范围：1周和4周]
  血浆TMAX，脑脊液[CSF] TMAX和等离子体/CSF TMAX比率
• 患者的子集：利福平和线唑胺的半衰期（T1/2）[时间范围：1周和4周]
  血浆T1/2，脑脊液[CSF] T1/2和等离子体/CSF T1/2比率
• 感染HIV的参与者：定义疾病的新艾滋病率[时间范围：长达40周]
• HIV感染的参与者：具有病毒学成功的参与者百分比（血浆HIV-1 RNA <50副本/ml）[时间范围：28周和40周]
• 感染HIV的参与者：CD4计数从基线[时间范围：28周和40周]
• HIV感染的参与者，患者子集：DoluteGravir的最大血浆浓度[CMAX] [时间范围：1周和4周]
  血浆CMAX，脑脊液[CSF] CMAX和等离子体/CSF CMAX比率
• HIV感染者，患者子集：DoluteGravir的最低血浆浓度[CMIN] [时间范围：1周和4周]
  血浆CMIN，脑脊液[CSF] CMIN和血浆/CSF CMIN比率
• HIV感染的参与者，患者子集：DoluteGravir曲线下的面积[AUC] [时间范围：1周和4周]
  血浆AUC，脑脊液[CSF] AUC和血浆 /CSF AUC比率
• HIV感染的参与者，患者子集：DoluteGravir最大浓度[TMAX]的时间[时间范围：1周和4周]
  血浆TMAX，脑脊液[CSF] TMAX和等离子体 /CSF TMAX比率
• HIV感染的参与者，患者子集：DoluteGravir的半衰期（T1/2）[时间范围：1周和4周]
  血浆T1/2，脑脊液[CSF] T1/2和等离子体/CSF T1/2比率

Intense-TBM是随机控制的，第三阶段，多中心，2 x 2阶乘计划优越性试验，评估两种干预措施的效应，以降低撒哈拉以南非洲艾滋病毒感染的青少年和成年人的结核性脑膜炎（TBM）的死亡率：

• 与谁标准的TBM治疗相比，用大剂量利福平和lineZolid加强了TBM治疗。
• 与未接受阿司匹林相比，阿司匹林。该试验将是用于抗TB治疗的开放标签，并通过安慰剂对照进行阿司匹林治疗。

设置：科特迪瓦，马达加斯加，乌干达，南非。

随访：参与者将进行40周。

样本量：768例患者（每只手臂为192）。

主要分析：我们将使用COX比例危害比率模型将加剧的结核病治疗与WHO标准结核病治疗和安慰剂进行比较，并针对初始分层变量（试验国，HIV，HIV状态，英国医学研究委员会| BMRC）进行调整）。主要分析将是为了治疗人口。

子研究：

• PK-PD子研究将在4个参与国家举行，总共有40名参与者。
• 多委员会的子研究只会在南非举行。它将涉及该国的160名参与者。

每个子培训的参与者将签署特定的知情同意。

• 药物：阿司匹林
  从包含（D-0）到第8周结束（W-8），每天两片阿司匹林100毫克（W-8）
• 药物：阿司匹林安慰剂
  两种安慰剂片剂，每天具有相同外观阿司匹林100毫克的外观，从包含（D-0）到周末-8（W-8）
• 药物：WHO TBM治疗
  2个月（RHZE） + 7个月（RH）
  其他名称：标准WHO治疗结核病
• 药物：加强TBM治疗
  2个月（HDR-LHZE） + 7个月（RH），HDR =高剂量利福平和L = lineZolid

• 谁TBM治疗 +安慰剂
  • 纳入（D-0）至第8周结束（W-8）：Isoniazid 5 mg/kg/d +利福平10 mg/kg/kg/d + ethambutol 20 mg/kg/kg/kg/d +吡啶胺30 mg/kg/kg/d +阿司匹林安慰剂
  • W-9至W-40：Isoniazid 5 mg/kg/d +利福平10 mg/kg/d。
  干预措施：

  • 药物：阿司匹林安慰剂
  • 药物：WHO TBM治疗
• 谁TBM治疗 +阿司匹林
  • 纳入（D-0）至第8周结束（W-8）：Isoniazid 5 mg/kg/d +利福平10 mg/kg/kg/d + ethambutol 20 mg/kg/kg/kg/d +吡啶胺30 mg/kg/kg/d +阿司匹林200 mg/d
  • W-9至W-40：Isoniazid 5 mg/kg/d +利福平10 mg/kg/d。
  干预措施：

  • 药物：阿司匹林
  • 药物：WHO TBM治疗
• 加强TBM治疗 +安慰剂
  • 纳入（D-0）至第8周结束（W-8）：高剂量利福平（35 mg/kg/d） +高剂量linezolid（从D-0到W-4的末端1200 mg/d，然后600 mg/d从W-5到W-8） +异尼氏二氮二5 mg/kg/d + ethambutol 20 mg/kg/kg/d +吡嗪酰胺30 mg/kg/kg/kg/d +安慰剂
  • W-9至W-40：Isoniazid 5 mg/kg/d +利福平10 mg/kg/d。
  干预措施：

  • 药物：阿司匹林安慰剂
  • 药物：加强TBM治疗
• 加强TBM治疗 +阿司匹林
  • 纳入（D-0）至第8周结束（W-8）：高剂量利福平（35 mg/kg/d） +高剂量linezolid（从D-0到W-4的末端1200 mg/d，然后600 mg/d从W-5到W-8） + Isoniazid 5 mg/kg/d + ethambutol 20 mg/kg/kg/d +吡嗪酰胺30 mg/kg/kg/d +阿司匹林200 mg/d
  • W-9至W-40：Isoniazid 5 mg/kg/d +利福平10 mg/kg/d。
  干预措施：

  • 药物：阿司匹林
  • 药物：加强TBM治疗

纳入标准：

1. 年龄≥15岁
2. TBM定义为“确定”，“可能”或“可能”

3. 已签署的知情同意书

   • 确定的TBM =至少以下标准之一：在CSF显微镜检查中看到的酸性杆菌，CSF阳性结核病培养物或CSF阳性CSF M.结核病商业核酸扩增测试。
   • 可能的TBM =可用神经影像学时的总修饰MARAIS评分≥12，或当神经影像不可用时≥10（至少2分应来自CSF或脑成像标准）。
   • 可能的TBM =可用神经影像学时的总修饰MARAI 6-11，或者当没有神经影像学时，6-9。

排除标准：

• > TB治疗5天
• 肾衰竭（EGFR <30 mL/min，CKD-EPI公式）。
• 中性粒细胞计数<0.6 x 109/l。
• 血红蛋白浓度<8 g/dL。
• 血小板计数<50 x 109/l。
• 总胆红素>正常上限的2.6倍。
• Alt>正常上限的5倍。
• 肝衰竭或肝硬化代偿性衰竭的临床证据。
• 对于女性：怀孕或母乳喂养超过17周。
• 对于没有意识水平降低的患者（格拉斯哥昏迷量= 15）：在短暂的周围神经病评分（BPN）上，周围神经病评分3或更高。
• 记录了对利福平的结核病耐药性。
• 脑脊髓液中的革兰氏染色，细菌培养或隐球菌抗原。
• 活性出血的证据（呼吸疾病，胃肠道出血，血尿，颅内出血）。
• 除了从另一个生物样品以及临床和/或CT脑膜炎的证据证实的结核病患者（通过快速分子检测或培养）的患者外，无法收集脑脊髓液。
• 纳入前两周的主要手术。
• 正在进行的慢性阿司匹林治疗（例如心血管风险）。
• 目前使用研究药物禁用的药物，无法安全停止（请参阅附录1：与研究药物相反的药物）。

• 在患者的可用病史中：

  • 过去颅内出血的证据。
  • 过去的消化性溃疡的证据。
  • 最近（<3个月）胃肠道出血的证据。
  • 已知的超敏反应，禁忌使用研究药物。
  • 卟啉症的证据。
  • 高尿酸血症或痛风的证据。
• 任何理由由研究人员酌情决定损害审判的安全与合作。

• 欧洲联盟
• 欧洲和发展中国家临床试验伙伴关系（EDCTP）