• 确定推荐剂量（RD [时间范围：1天到周期至周期1天22（每个周期为21天）]
  确定在患有输血依赖性B- thalassya的小儿参与者中安全可忍受的建议的luspatercept剂量
• 药代动力学-CMAX [时间范围：从治疗期1天1天到最高1年的时间]
  药物的最大血清浓度
• 药代动力学-AUC [时间范围：从治疗期1天的1天到最高1年的时间]
  曲线下的区域
• 药代动力学（PK）-T1/2 [时间框架：从周期1天1天到最高1年的时间]
  半衰期
• 药代动力学（PK）-CL/F [时间范围：从治疗期1天到最高1年的时间1天]
  明显的口腔清除
• 药代动力学（PK）-VD/F [时间范围：从周期1天1天到最高1年的时间]
  明显的分布量

• 确定建议的剂量[时间范围：在周期1的结束时（每个周期为21天）]
  确定在患有输血依赖性B-核阿无血症的小儿受试者中安全可忍受的建议剂量的剂量。
• 药代动力学-CMAX [时间范围：直到第148天（+/-）7天]
  药物的最大血浆浓度
• 药代动力学-AUC [时间范围：最新的第148天（+/-）7天]
  等离子体浓度时间曲线的面积从推断到无穷大的时间零

• 红细胞（RBC）输血负担的平均变化[时间范围：入学前12周；治疗期和长期治疗期结束 - 最多5年]
  从基线变化为连续变量
• 血红蛋白水平的平均变化[时间范围：入学前12周；治疗期和长期治疗期结束 - 最多5年]
  从基线变化为连续变量
• 免疫原性[时间范围：从周期1天1天到最多1年的时间]
  抗体抗体的频率（ADA）
• 平均每日铁螯合疗法（ICT）的平均变化[时间范围：入学前12周；治疗期和长期治疗期结束 - 最多5年]
  从基线变化为连续变量
• 血清铁蛋白的基线的平均变化[时间范围：入学前12周；治疗期和长期治疗期结束 - 最多5年]
  从基线变化为连续变量
• 安全性 - 不良事件的发生率（AES）[时间范围：从入学到最后剂量的研究治疗后至少9周）
  AE是在研究过程中可能出现或恶化的任何有害，意外或不愉快的医疗事件。这可能是一种新的事故疾病，伴随性疾病恶化，受伤或任何随之而来的参与者健康损害，包括实验室测试值，无论病因如何。任何恶化（即，临床上存在的频率或强度的临床明显不利变化）应视为AE

• 评估RBC输血负担的变化[时间范围：最多15周（治疗期间最多12周），加上最后剂量3周（治疗结束），因此总共15周）]
  从基线变化为连续变量
• 为了评估研究过程中血红蛋白水平的变化[时间范围：最多15周（治疗期间最多12周），加上最后剂量后3周（治疗结束），因此总共15周）]
  从基线变化为连续变量
• 安全不利事件（AES）[时间范围：最多5年]
  AES的频率/严重性和严重性定义为在研究​​过程中可能出现或恶化的任何有害，意外或不愉快的医疗事件。这可能是一种新的事故疾病，伴随疾病的恶化，受伤或任何伴随的受试者健康损害，包括实验室测试值，无论病因如何。任何恶化（即，临床上存在频率或强度的临床明显不利变化）都应被视为AE。
• 抗体抗体的频率及其对安全性的影响[时间范围：最多2年]
  ADA测量； ADA结果的关键AES和安全端点（正与负）
• 活动和毒性度量的暴露回应关系[时间范围：最多15周（治疗期间最多12周），加上最后剂量后3周（治疗结束），因此总共15周）]
  在受试者接触反应变化治疗时评估的暴露回应（例如输血，HB或AE）。

这是一项2A期研究，旨在评估在需要定期因β-丘脑中性贫血引起的常规红细胞输血的儿科参与者中luspatercept的安全性和药代动力学（PK）。

这项研究将分为两个部分：A部分将在12至18岁的青少年参与者中，每个剂量升级队列，分别有6个参与者，然后是30名参与者的剂量扩张队列。 B部分将在对参与者的安全性进行审查后，将在A部分完成至少一年的治疗后进行，并将在6至<12岁的参与者中，每个剂量升级队列分别为6个参与者。

治疗期结束后，将为从研究治疗中受益的任何队列的参与者都有机会在长期治疗期内继续进行Luspatercept治疗，从他们的首次剂量起最高5年（周期1天） 。

从第一次剂量的Luspatercept（第1天周期）或从以后发生的，或直到他们撤回后，都将在治疗后的随访期间任何时间停止研究治疗的参与者至少持续5年同意/同意，随访或审判结束，以先到者为准。

这是一项2A期研究，用于评估需要定期红细胞（RBC）因β-丘脑中性抗衰老而需要常规红细胞（RBC）输血的小儿参与者的安全性和药代动力学（PK），并确定推荐的剂量（RD）。

主要终点是确定RD和PK参数（包括CMAX，AUC，T1/2，CL/F和VD/F）。

次要终点包括小儿参与者中的luspatercept的安全性，luspatercept的免疫原性（抗体抗体的频率（频率），RBC输血负担的平均变化，血红蛋白水平的平均变化，平均每日基线变化（ITC的平均剂量） ），以及血清铁蛋白基线的平均变化。

该研究将包括以下时期：

• 筛查/跑步期
• 治疗期
• 长期治疗期
• 治疗后随访期

参与者筛选程序将在学习治疗开始前12周内进行筛查/跑步期。符合研究资格标准的参与者将进入治疗期。

这项研究将以交错的方式以降序的年龄顺序进行，其中2个部分如下所述。

A部分

年龄在12至18岁之间的青少年参与者：Luspatercept 0.75将被录入：以下概述：

部分剂量升级阶段

第A部分剂量升级阶段将探索多达2剂量的Luspatercept，0.75 mg/kg和1.0 mg/kg，以评估该年龄段的Luspatercept的安全性和耐受性，并确定用于部分扩展阶段的RD：

• 队列1：6青少年参与者12至<18岁的年龄接受Luspatercept的年龄为0.75 mg/kg，每21天一次地皮下（SC）给予（SC）（在治疗期间最多4个周期）
• 队列2：6青少年参与者接受Luspatercept 1.0 mg/kg的12至<18岁，每21天进行一次SC（在治疗期间最多4个周期）

部分扩展阶段

•队列3-膨胀队列：30名青少年参与者（12至18岁）在治疗期间在RD上接受Luspatercept的时间长达12个月。

如下所示，从6岁到12岁的儿童将入学到B部分：

B部分剂量升级阶段将探索2个剂量水平的Luspatercept，1.0 mg/kg和1.25 mg/kg，以评估该年龄段的Luspatercept的安全性和耐受性并确定RD。

• 队列4：6参与者（6至<12岁）接受Luspatercept 1.0 mg/kg，每21天进行一次SC（在治疗期间最多4个周期）
• 队列5：6参与者（6至<12岁）接受Luspatercept 1.25 mg/kg，每21天进行一次SC（在治疗期间最多4个周期）

在两部分的治疗期间安全数据，包括限制剂量毒性（DLT），不良事件（AES），严重的不良事件（SAE）和实验室结果（包括血液学和化学），在每个剂量水平的周期1中报告了。

DLT使用当前的活性版本的国家癌症研究所（NCI）常见的不良事件术语标准（CTCAE）版本5.0，被定义为以下任何剂量水平的以下任何毒性，在首次施用剂量后21天内发生的任何剂量水平：

• ≥3级的与治疗相关的SAE
• 与治疗相关的非血液学AE≥3级
• 与治疗相关的血液学AE≥4级

DRT将提出建议，即是否在下一个计划的剂量水平上注册下一个队列的部分基于以下标准：

• 如果在最初剂量后的21天内在队列中以≤1个参与者在≤1个参与者中发生DLT，则下一个计划的剂量水平可能会进行；
• 如果DLT在luspatercept初始剂量后的21天内在队列中发生≥2名参与者（在6个参与者中），则下一个计划的剂量水平不应进行；
• 如果血红蛋白增加≥2.0g/dL（在初始研究治疗给药后通过中央实验室确认，而不是归因于RBC输血的），则在≥2名参与者（6中）中发生在同类中，则决定继续进行下一个计划的剂量水平将需要由DRT评估。

计划至少有6名符合剂量确定集（DDS）的参与者，每个剂量升级队列招募，每个年龄组最多2个队列。最多考虑4个2年龄段，DDS中总共将包括多达24名参与者。

为了最大程度地降低参与者的安全风险，将提供最佳的支持性护理，包括RBC输血，氯化剂，使用抗生素治疗，抗病毒和抗真菌疗法以及/或根据需要的营养支持。

• 药物：ACE-536
  最多6名参与者将从0.75mg/kg的Luspatercept开始，剂量审查团队（DRT）将在第1周期之后评估每个参与者的所有毒性，并确定是否在下一个计划的剂量水平上注册下一个队列
  其他名称：luspatercept
• 药物：ACE-536
  最多6名参与者将从1.0mg/kg的Luspatercept开始，剂量审查团队（DRT）将在周期1之后评估每个参与者的所有毒性，并确定是否招募下一个队列（扩展队列）
  其他名称：luspatercept
• 药物：ACE-536
  多达30名参与者将从luspatercept开始（按照剂量审查团队（DRT）确定的建议剂量（RD））。 A部分（同类1、2和3）中所有同类群体的总体安全数据将在启动B部分（队列4和5）之前进行评估
  其他名称：luspatercept
• 药物：ACE-536
  最多6名参与者将从1.0mg/kg的Luspatercept开始，剂量审查团队（DRT）将在第1周期之后评估每个参与者的所有毒性，并确定是否在下一个计划的剂量水平上注册下一个队列
  其他名称：luspatercept
• 药物：ACE-536
  多达6名参与者将从1.25 mg/kg的Luspatercept开始，剂量审查小组（DRT）将在周期1之后评估每个参与者的所有毒性。

• 实验：队列1：12至<18年-Luspatercept 0.75 mg/kg
  Luspatercept 0.75 mg/kg，每21天给予SC一次（最多4个周期）
  干预：药物：ACE-536
• 实验：队列2：12至<18年：Luspatercept 1.0 mg/kg，
  Luspatercept 1.0 mg/kg，每21天一次管理一次SC（最多4个周期）
  干预：药物：ACE-536
• 实验：队列3（扩展队列）：12至<18年
  Luspatercept每21天管理一次SC（最多12个月）
  干预：药物：ACE-536
• 实验：队列4：6至<12年：Luspatercept 1.0 mg/kg
  Luspatercept 1.0 mg/kg，每21天一次管理一次SC（最多4个周期）
  干预：药物：ACE-536
• 实验：队列5：6至<12年：Luspatercept 1.25 mg/kg
  Luspatercept 1.25 mg/kg，每21天给予SC一次（最多4个周期）
  干预：药物：ACE-536

纳入标准：

参与者必须满足以下标准以纳入研究：

1. 签署知情同意书（ICF）/知情同意表（IAF）时，参与者必须年满6岁至18岁。
2. 参与者（并在适用的情况下，父母/法律代表）必须在进行任何与学习有关的评估/程序之前理解并自愿签署ICF/IAF。
3. 参与者（并在适用时，父母/法律代表）愿意并且能够遵守研究访问时间表和其他协议要求。
4. 参与者必须证明诊断β-丘脑中性贫血或血红蛋白/β-丘脑贫血。

5. 参与者定期输血，定义为：在入学前的24周内≥4个红细胞输血，在此期间没有无输血期≥42天。

   注意：出于研究的目的，连续2或3天进行的输血被视为单个输血事件的一部分。参与者必须至少有2年的定期输血病史。

6. 参与者的Karnofsky（年龄≥16岁）或Lansky（年龄<16岁）的表现状态得分≥50。
7. 生育潜力（FCCBP），育儿潜力的女性（FCBP）以及已达到青春期的男性参与者（并在适用的情况下，父母/法律代表）必须同意接受医师认可的生殖教育并讨论接受医师的副作用，研究疗法有关繁殖。

8. 在坦纳（Tanner）第2阶段或更高阶段中实现了初潮和/或乳房发育的女性，有生育潜力的女童，没有进行子宫切除术或双边卵形切除术和育种潜力（FCBP）的女性（FCBP），被定义为实现的性成熟的女人初潮在某个时候没有进行子宫切除术或双侧卵巢切除术，并且至少连续24个月内自然而然地是自然而然的（即连续24个月的任何时间）必须符合以下条件（请注意：注意：注意：注意：注意：注意：注意：注意：注意：注意：注意：注意：注意：注意任何原因的次要闭经都不排除生育潜力）：

   • 在育儿潜力（FCCBP）/女性的生育潜力（FCBP）中，必须进行至少25 mIU/ mL的敏感性的医学监督血清妊娠试验（FCBP），包括那些承诺完全戒酒的人。生育潜力/女性生育潜力（FCBP）的女童必须在开始研究治疗之前对研究者进行了2个负妊娠试验。生育潜力/女性生育潜力（FCBP）的女童必须同意在研究过程中，研究待遇结束后和研究结束的研究过程中进行持续的妊娠测试。
   • 女性参与者必须在适当的年龄和酌情决定时，要么承诺与异性恋联系（必须每月审查）或同意使用的真正禁欲*，要么同意使用，并能够遵守有效* *在研究治疗期间（包括剂量中断）和研究后，避孕不中断，在开始IP之前的28天（包括剂量中断）（大约是基于多剂量PK数据的Luspatercept的平均末端T1/2的5倍）治疗。

9. 男性参与者，适合年龄和研究医师的酌处权：

   • 必须练习真正的禁欲*（必须每月审查）或同意在与怀孕的女性或有生育潜力的女性（FCCBP）/FCBP发生性接触期间使用合成或乳胶避孕套，同时参加研究期间IP中断后，剂量中断和至少12周（基于多剂量PK数据的平均末端T1/2的终端T1/2倍），即使他已经进行了成功的血管切除术

     • 当这与参与者的首选和通常的生活方式一致时，真正的禁欲是可以接受的。 [周期性禁欲（例如，日历，排卵，症状热，卵形后方法）和戒断不是可接受的避孕方法。]在整个研究过程中，每年始终如一，正确地使用索引小于1％。这种方法包括：组合（雌激素和孕酮/孕激素）荷尔蒙避孕：口服；静脉内；透皮；孕激素/孕激素仅与抑制排卵相关的激素避孕：口服；可注射的激素避孕；可植入的荷尔蒙避孕；放置宫内装置（IUD）；放置宫内激素释放系统（IUS）；双侧管阻塞；血管切除术的合作伙伴；性欲。

排除标准：

以下任何一项的存在将排除参与者的入学人数：

1. 参与者患有任何严重的医疗状况，实验室异常或精神病，可以阻止参与者参加研究。
2. 参与者有任何条件，包括存在实验室异常，如果他/她参加研究，这会使参与者处于无法接受的风险。
3. 参与者的任何条件都可以混淆解释研究数据的能力。
4. 参与者患有血红蛋白S/β-thalassymia或α-丘脑（例如，血红蛋白H）的诊断；允许β-丘脑贫血与α-丘脑贫血结合使用。

5. 参与者患有活性丙型肝炎（HCV）感染，如阳性HCF-核糖酸（RNS）的阳性敏感性或活性感染性丙型肝炎的测试所证明（如存在乙型肝炎的存在所证明》肝炎病毒（HBV） - 脱氧核糖核酸（DNA）阳性或已知阳性人类免疫缺陷病毒（HIV）。

   注意：接受抗病毒疗法的参与者应在ICF/IAF签名之前3个月进行2个阴性HCV-RNA测试，即，在抗病毒疗法结束时进行了一次测试，在第一次测试后3个月进行了第二次测试。

6. 参与者的严重感染在入学前28天≤28天。此外，在先前的SARS-COV-2感染的情况下，症状必须完全解决，并且基于与临床试验医生协商的研究者评估，没有后遗症会使参与者处于接受研究治疗的较高风险。
7. 参与者已在筛查前28天接受了现场Covid-19疫苗≤28天。
8. 参与者患有深静脉血栓形成（DVT），中风或其他血栓栓塞事件（S）（S）（除外的留置导管除外），要求在入学前24周内进行医疗干预≤24周。
9. 参与者的慢性抗凝治疗在入学前28天（用于手术或高风险手术的预防疗法以及低分子量[LMW]用于浅表静脉血栓形成[SVT]和慢性阿司匹林的低分子量[LMW]肝素）。
10. 参与者的血小板计数> 1000 x 109/l。
11. 参与者在入学前24周内受到控制的糖尿病，如短期所定义的（例如，高渗透或酮症酸酸危机）和/或糖尿病性心血管并发症的病史（例如，中风或心肌梗死）。
12. 参与者在入学前使用另一种研究药物或设备≤28天进行治疗。
13. 参与者事先接触了Sotatercept（ACE-011）或Luspatercept（ACE-536）。
14. 参与者接受或计划进行HSCT或基因治疗
15. 参与者使用了入学前24周的红细胞生成剂（ESA）≤。
16. 参与者使用铁螯合治疗（ICT），如果在入学前≤8周开始（如果在治疗前或治疗期间开始> 8周，则允许使用≤8周。
17. 参与者在入学前24周内使用羟基脲处理≤。
18. 参与者怀孕或母乳喂养女性。
19. 参与者的高血压不受控制。根据NCI CTCAE版本5.0，该协议的受控高血压被认为≤1级。

20. 参与者受到严重的器官损害，包括：

    1. 有症状的脾肿大
    2. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）/天冬氨酸氨基转移酶（AST）> 3x正常（ULN）年龄的上限
    3. 心脏病，纽约心脏协会（NYHA）分类3或更高的心力衰竭，或需要治疗的严重心律不齐，或在入学后6年内最近的心肌梗死
    4. 肺部疾病，包括肺纤维化或肺动脉高压，在临床上显着

    5. 肾功能不全定义为：

       • 基于年龄/性别的血清肌酐基于源自Schwartz公式的阈值，用于估算疾病控制中心发布的儿童长度和身材数据
21. 根据NCI CTCAE版本5.0，参与者的蛋白尿≥3级。
22. 参与者使用慢性全身糖皮质激素在入学前12周（允许生理替代疗法肾上腺功能不全）。允许单天的糖皮质激素治疗（例如，用于预防或治疗输血反应）。
23. 参与者进行了入学前12周的大术≤12周（参与者必须在入学前从任何以前的手术中恢复过来）。
24. 参与者有对IP中重组蛋白或赋形剂的严重过敏或过敏反应的病史（请参阅IB）。
25. 参与者使用细胞毒性剂，免疫抑制剂≤28天（即抗猜测球蛋白（ATG）或环孢菌素）。

26. 参与者有恶性肿瘤的历史，除了：

    1. 经过切除的非黑色素瘤皮肤癌。
    2. 经过治疗的宫颈癌原位。
    3. 研究人员认为，其他没有已知活性疾病的实体瘤。