• 药代动力学[时间范围：28天]
  确定在RYR1-RM受影响的个体中对S 48168（ARM210）的28天给药的PK。
• 药效学[时间范围：28天]
  探索S 48168（ARM210）处理是否会增加RYR1-RM影响个体骨骼肌的RyR1-Calstabin1结合。
• 功效[时间范围：28天]
  探索S 48168（ARM210）治疗是否可以改善RYR1-RM影响个体的肌肉功能，运动活动和疲劳。

RYR1-相关的肌病包括一组罕见的神经肌肉疾病。受影响的个体通常表现出延迟的运动里程碑，肌肉无力，行动受损，在严重的情况下，脊柱侧弯，眼科和呼吸障碍都是由于骨骼肌无力而导致的。

RYR1中的病因变体，该变体编码骨骼肌RYR1中主要钙（Ca2+）释放通道对RYR1通道产生不同的影响。它们通常破坏肌浆网（SR）和肌肉细胞胞质溶胶之间的正常Ca2+流动，通常会导致过度Ca2+渗入细胞质。持续的Ca2+泄漏降低了其在SR中的可用性，这是激发量耦合所必需的，从而导致该疾病的肌肉无力特征。

这项开放标签的研究由十名参与者组成，随机分为两个剂量组。所有参与者都将诊断为RYR1-RM。此外，他们还进行了先前的肌肉活检，该肌肉活检证明了RYR1通道的漏水，该通道对S48168（ARM210）ex Vivo做出了反应。三名参与者的第一组将每天28天接受低剂量的S 48168（ARM210）。第二组七个参与者将获得更高剂量的28天。在审查安全性，耐受性和日常剂量低的PK之后，将由独立的数据和安全监控委员会（DSMB）做出升级为较高剂量的决定。安全性和耐受性将是本研究的主要目标。此外，探索性目标将包括PK，PD/TE以及肌肉/运动功能和疲劳的度量。

• 实验：低剂量组
  实验：三个参与者的低剂量组组，他们用低剂量的S48168（ARM210）治疗28天。
  干预：药物：S48168
• 实验：高剂量组
  实验：高剂量组组由七个参与者组成，他们用高剂量的S48168（ARM210）进行了28天的治疗。
  干预：药物：S48168

纳入标准：

患者必须满足以下所有条件，才有资格参加该研究：

1. 筛查时体重指数（BMI）≥18.0和≤36.0kg/m2。
2. 确认RYR1-RM的遗传诊断并支持临床表型。
3. 卧床。能够行走十米（有或没有辅助的情况，例如用拐杖）。
4. 先前的肌肉活检证明了RYR1通道泄漏。
5. 必须具有CYP2C8广泛或中间代谢剂基因型。
6. 在纳入之前，需要每天使用药物和饮食补充剂，或者需要由PI和赞助商批准或依赖药物/补充剂的药物。
7. 对于男性受试者：是无菌的或同意使用适当的避孕方法，包括带有精子的避孕药，从研究药物给药的第一天，直到5个半衰期，加上90天（大约94天），最后一次剂量研究药物管理。如果受试者在第一次剂量的第一天进行药物管理之前，则该受试者在研究药物管理之前至少是1年的双侧输精管切除术程序，因此不需要限制。在剂量的第一天，在研究药物给药前不到1年进行输精管切除术的男性受试者必须遵循与非分类男性相同的限制。应提供适当的手术程序文件。
8. 对于男性受试者：同意在服用药物的第一天不捐赠研究药物管理的精子，直到5个半衰期加上90天（大约94天）研究药物后。

9. 对于生育潜力的女性受试者：使用以下高效的避孕方法之一：

   • 规定的荷尔蒙口服避孕药，阴道环或透皮斑。
   • 宫内装置（IUD）。
   • 宫内激素释放系统（IUS）。
   • 仓库/可植入的激素（例如，depo-provera®，Inplanon）。
   • 双侧管阻塞/连接。
   • 性欲：
   • 在与研究要求相关的整个风险期间，避免异性恋交往。
   • 如果参与者决定在研究期间变得活跃，则必须使用一种高效的避孕方法。

10. 对于非生育潜力的女性受试者；由以下至少1个标准定义：

    • 绝经后定义为12个月的自发性闭经和卵泡刺激激素（FSH）血清水平> 40miU/ml。需要使用FSH级别的文档。
    • 通过子宫切除术和/或双侧卵形切除术进行手术无菌，并适当记录手术程序。
    • 具有先天性状况，导致没有子宫。
11. 遵守预定访问，药物管理计划，实验室测试，研究限制和研究程序（肌肉活检和PK抽样）的意愿和能力。
12. 能够提供书面知情同意书，并以知情同意书（ICF）了解研究程序。

排除标准：

以下任何条件的存在都将排除患者的研究入学人数：

1. 在筛查访问时或进行研究期间，患者在精神上或法律上无能力。
2. 在研究药物的第一个剂量之前，过去2年的历史或酗酒或药物滥用的存在。
3. 对研究药物，相关化合物或非活性成分的过敏或特质反应的历史或存在。
4. 筛查时尿液药物或酒精阳性。
5. 筛查人免疫缺陷病毒（HIV），乙型肝炎表面抗原（HBSAG）或丙型肝炎病毒（HCV）时的积极结果。
6. 基线ALT水平的患者高于正常（ULN）或基线AST水平的上限三倍（将包括胆红素总<2 x ULN的孤立升高，将胆红素直接升高，而直接胆红素将包括在ULN以下）。
7. 筛查时患有严重肺部功能障碍的患者（强迫生命力（FVC）<50％预测）或肺部加重的证据。肺部恶化是指肺功能下降导致呼吸道症状的急性恶化。
8. 有癫痫病史的患者。
9. 受试者有癌症病史（恶性）例外：（1）宫颈场原位接受经过适当治疗的非斜癌或癌的受试者可能会参与试验（2）受试者（2）受试者，这些受试者患有其他恶性肿瘤，这些受试者已成功治疗> 10年在调查人员的判断中，除了在排除标准开始时所确定的审查时，在调查人员的判断中没有复发的证据，或者在研究人员认为是（3）受试者是在试验期间，极不可能维持复发。
10. 不受控制的糖尿病患者定义为HBA1C> 7％或糖尿病神经病。
11. 筛查时估计肌酐清除率<40 mL/分钟，可以使用慢性肾脏病流行病学协作方法（CKD-EPI）计算，这是由于RYR1-RM患者经常看到的肌肉质量而导致的。
12. 除高血压相关或心力衰竭（射血分数<30％）或超声心动图上的其他临床意义的结构性心脏病外，其ECG的临床异常具有显着异常。
13. 在过去五年中，患有心肌梗塞病史或充血性心力衰竭的患者。
14. 怀孕和母乳喂养的妇女。
15. 在肌肉活检手术前3天内服用阿司匹林，布洛芬或萘普生的患者和/或在肌肉活检前5天服用Plavix（氯吡格雷）或Brilinta（Ticagrelor）的患者。

16. 无法避免或预期使用：

    • 任何未经批准的药物和/或饮食补充剂始于第一次剂量的研究药物以及整个研究。如果受试者在第一剂剂量的研究药物之前的最后3个月内，甲状腺激素替代药物可以允许使用相同的稳定剂量。禁忌骨骼肌针头活检程序的药物，因此被认为是未经批准的药物，包括但不限于系统性抗凝剂或口服直接凝血酶抑制剂。
    • 在研究药物的第一个剂量和整个研究中，任何已知是CYP2C8酶的重要诱导剂或抑制剂的任何药物。乳腺癌抗性蛋白（BCRP）的任何底物。
17. 目前正在服用任何提高胃pH的药物，包括质子泵抑制剂或H2拮抗剂。如果晚上服用，可以使用抗酸剂。
18. 在第一次剂量研究药物之前的56天内捐赠血液或大量失血。
19. 在研究药物的第7天内捐赠血浆。
20. 同时或在第一次剂量研究药物之前的4周内或在其他治疗研究药物的临床试验中参与。
21. 主要研究人员认为正在进行的医疗状况会干扰对受试者的研究或安全的行为或评估。
22. 是NIH的员工，是研究研究员的下属/相对/同事。

• 国家神经系统疾病与中风研究所（NINDS）
• 国家护理研究所（NINR）
• 塞利翁