• 单一疗法中的剂量限制毒性（DLT）[时间范围：21天]
  在研究药物的第一个周期中，剂量限制毒性的受试者数量，ONC-392，给药。
• 单一疗法中的最大耐受剂量（MTD）[时间范围：21天]
  研究药物ONC-392，剂量水平有六个受试者中有两个剂量限制毒性的受试者。
• 推荐的II期剂量（RP2D）[时间范围：21天]
  该研究药物，ONC-392，剂量水平低于MTD的一个水平，或中间剂量水平低于MTD，并在方案中预先指定的剂量水平。该剂量水平将是单一疗法的RP2D。
• 根据CTCAE V5.0 [时间范围：一年]
  安全概况将作为表格列出。

• 研究药物的血清半寿命，ONC-392，单一疗法。 [时间范围：12周]
  确定在治疗过程中在各种时间点中采集的血清样品中的药物浓度，以计算药物半衰期。
• 研究药物的血清半衰期ONC-392与pembrolizumab联合疗法。 [时间范围：12周]
  确定在治疗过程中在各种时间点中采集的血清样品中的药物浓度，以计算药物半衰期。
• 客观响应率（ORR）[时间范围：1年]
  确定基于RECIST v1.1的客观响应率。
• 无进展生存（PFS）[时间范围：1年]
  确定基于Recist 1.1和Irecist的无进展生存率。
• 总生存（OS）[时间范围：1年]
  确定总体生存。

细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4），也称为CD152（分化152）是一种细胞表面蛋白受体，与B7-1（CD80）和B7-2（CD86）相互作用，以确保正确调节性T细胞的功能并保护宿主免受自炎性疾病的影响。抗CTLA-4单克隆抗体（mAb）在多种临床前模型中表现出强大且广泛的癌症免疫治疗作用（CITE），并且在临床上既用作单一疗法，又用作与Nivolumab（抗PD-1）组合治疗的一部分。但是，与抗PD-1/PD-L1治疗相比，CTLA-4单一疗法具有更多与免疫疗法相关的不良反应（IRAE）。此外，在接受ipilimumab和nivolumab组合的黑色素瘤患者中，严重的IRAE（3年级和4年级）的速率达到55％。强烈的伊拉斯进一步限制了癌症患者耐受剂量的剂量。然而，与抗PD-1的结合导致了多种类型的癌症的反应率和患者存活率显着提高。此外，抗CTLA-4抗体可诱导癌症患者的长期免疫力。因此，CTLA-4仍然是重要的免疫疗法靶标，但是在提高抗CTLA-4 MAB的安全性和功效方面仍然存在重大挑战。

ONC-392是针对CTLA-4的高度选择性，人源性的单克隆IgG1-kappa同型抗体。通过在人源化CTLA-4小鼠模型中进行体内筛选，以鉴定出父母的克隆，以获得高抗肿瘤功效和低自身免疫性毒性。我们最近证明，ONC-392在低pH值下是从CTLA-4解离，以使其从溶酶体降解并回收到细胞表面。我们为pH敏感的抗体ONC-392不仅更安全，而且在Treg耗竭和肿瘤排斥反应方面比iPilimumab（pH对pH值敏感）提供了几条证据。首先，通过在细胞表面保留CTLA-4，ONC-392留下了较高的配体密度以获得更好的ADCC。

其次，ONC-392在肿瘤微环境中的Treg耗竭效率更高。第三，ONC-392在诱导大型肿瘤的排斥反应方面明显更有效。

该研究包括两个部分：

1. 一部分研究是一种剂量发现的快速滴定，在患有各种组织学的晚期或转移性实体瘤患者中，ONC-392作为单个药物的I期试验。该试验的目的是定义推荐的II期剂量用于ONC-392单一疗法（RP2D-M）。

2. B部分的研究是NSCLC患者中ONC-392的无缝IA/IB试验以及200 mg pembrolizumab的标准剂量。该试验包括剂量调查，剂量下降，IA相分量，旨在定义推荐的II期剂量与ONC-392的II期剂量以及标准剂量的pembrolizumab（RP2D-C），然后发展为两个平行，单个平行，单个平行ARM，单阶段IB试验，以测试两名NSCLC患者的疗效：

   1. IV期NSCLC抗PD（L）-1免疫疗法幼稚，阳性PD-L1（TPS> or = 1％）；
   2. IV期NSCLC抗PD（L）-1难治性或对免疫疗法的抗性。在par B期间，将招募免疫疗法和难治性/抗性疾病。

• 非小细胞肺癌
• 晚期实体瘤
• 转移性黑色素瘤
• 转移性头和颈癌
• 转移性肾细胞癌
• 转移性结直肠癌
• 肉瘤
• 转移性前列腺癌
• 卵巢癌
• 小细胞肺癌
• 转移性乳腺癌

• 药物：ONC-392
  ONC-392将通过静脉输注一次，每21天一次（Q3W）。
  其他名称：Oncoimmune，Inc。生产的人源化抗CTLA4 IgG1单克隆抗体
• 药物：Pembrolizumab
  pembrolizumab将以200 mg/循环的静脉注射（IV）输注一次，每21天（Q3W）一次。
  其他名称：keytruda

• 实验：ONC-392作为单药
  一部分研究将测试高达五个预定剂量水平的ONC-392静脉输注（IV）输注：0.1 mg/kg（队列1），0.3 mg/kg（队列2），1 mg/kg（队列3），3 mg（3 mg）每21天（Q3W），ONC-392的/kg（队列4）和10 mg/kg（同类5）。该治疗将持续长达1年，或者在疾病进展或不可接受的毒性或自愿退出时停止。一部分研究将确定最大耐受剂量（MTD）和建议的2期单疗法（RP2D-M）。
  干预：药物：ONC-392
• 实验：ONC-392与pembrolizumab结合

  B部分研究将与固定剂量的pembrolizumab结合使用ONC-392静脉注射（IV）输注。 Pembrolizumab的剂量将固定为每21天（Q3W）的200mg/循环。

  IA期试验将以低于RP2D-M剂量的pembrolizumab的RP2D-M剂量开始。当6例患者招募2个DLT时，ONC-392剂量将降低到下一个剂量水平，直到在该剂量治疗的患者≤1/6例患者中会发展为DLT。该剂量水平将被指定为RP2D-C。

  B部分的研究将发展为两个平行的单AR​​M，单阶段IB试验，以测试两名NSCLC患者的疗效：

  1. IV期NSCLC抗PD（L）-1免疫疗法幼稚，阳性PD-L1（TPS> or = 1％）；
  2. IV期NSCLC抗PD（L）-1难治性或对免疫疗法的抗性。该治疗将持续长达1年，或者在疾病进展或不可接受的毒性或自愿退出时停止。
  干预措施：

  • 药物：ONC-392
  • 药物：Pembrolizumab

• Zhang Y，Du X，Liu M，Tang F，Zhang P，Ai C，Fields JK，Sundberg EJ，Latinovic OS，Devenport M，Zheng P，Liu Y.劫持抗体诱导的CTLA-4溶酶体溶酶体降解以获得更高的有效和更有效的有效性癌症免疫疗法。细胞res。 2019年8月； 29（8）：609-627。 doi：10.1038/s41422-019-0184-1。 EPUB 2019年7月2日。
• Du X，Tang F，Liu M，Su J，Zhang Y，Wu W，Devenport M，Lazarski CA，Zhang P，Wang X，Ye P，Wang C，Wang C，Hwang E，Zhu T，Zhu T，Xu T，Zheng P，Zheng P，Zheng P，Liu Y Y 。在癌症免疫疗法中重新评估CTLA-4检查点阻滞。细胞res。 2018年4月； 28（4）：416-432。 doi：10.1038/s41422-018-0011-0。 EPUB 2018 2月22日。
• DU X，Liu M，Su J，Zhang P，Tang F，Ye P，Devenport M，Wang X，Zhang Y，Liu Y，ZhengP。从免疫疗法相关的不良反应中解偶联治疗，以使有效的抗CTLA-4-4 CTLA4人性化小鼠中的抗体。细胞res。 2018年4月； 28（4）：433-447。 doi：10.1038/s41422-018-0012-Z。 EPUB 2018 2月20日。
• May Kf Jr，Roychowdhury S，Bhatt D，Kocak E，Bai XF，Liu JQ，Ferketich AK，Martin EW JR，Caligiuri MA，Zheng P，Liu Y.抗人CTLA-4在HU-PBL-SCID模型中：一种临床前筛选共刺激单克隆抗体的新方法。血。 2005年2月1日； 105（3）：1114-20。 Epub 2004年10月14日。
• Lute KD，May Kf Jr，Lu P，Zhang H，Kocak E，Mosinger B，Wolford C，Phillips G，Caligiuri MA，Zheng P，Liu Y.人CTLA4敲击小鼠揭开肿瘤免疫和自身免疫性之间的定量联系通过抗CTLA-4抗体。血。 2005年11月1日； 106（9）：3127-33。 Epub 2005年7月21日。
• Liu Y，Zheng P.保留CTLA-4检查点，以进行更安全，更有效的癌症免疫疗法。趋势Pharmacol Sci。 2020年1月； 41（1）：4-12。 doi：10.1016/j.tips.2019.11.003。 Epub 2019 12月10日。评论。

纳入标准：

1. 。患者必须对NSCLC或任何其他类型的癌或肉瘤，进行性转移性疾病或进行性局部晚期疾病进行组织学或细胞学诊断，而不受局部治疗。

   1. 在A阶段I剂量升级研究中，ONC-392单一疗法（试验A），任何组织学的晚期/转移性实体瘤患者都有资格参与。

      请注意：这项研究的主要兴趣肿瘤类型是恶性黑色素瘤，肾细胞癌，肝细胞癌，非小细胞肺癌，头颈癌，胃癌，卵巢癌，结直肠癌，结直肠癌，任何类型的肉瘤。

   2. 在B部分，IA期ONC-392加pembrolizumab组合以及IB期扩张队列的IA剂量去降低，只有对晚期/转移性NSCLC进行组织学诊断的患者才有资格参与。
   3. 计划了两期IB扩展队列：

   我。免疫疗法阳性PD-L1（TPS>或= 1％）的幼稚NSCLC患者； ii。免疫疗法难治性和抗性NSCLC患者。 d。可测量的疾病：i。在IA期剂量调查研究（试验A和B）中，患者可能患有不可衡量的疾病。

   ii。在IB期扩张队列中，患者必须患有可测量的疾病，如根据1.1：iii版本定义。肿瘤质量：必须在至少1个维度（要记录的最长直径）中准确测量，最小尺寸为：

   1. 通过计算机断层扫描（CT）扫描10毫米（CT扫描幻灯片厚度必须<5 mm），
   2. 胸部X射线20毫米（如果清楚地定义并被充气肺包围）。 iv。恶性淋巴结：通过CT扫描评估时，短轴> 15 mm（CT扫描切片厚度必须<5 mm）。
2. 患者是男性或女性，在签署知情同意的当天> 18岁。
3. 患者的性能状态必须在ECOG性能量表上≤2

4. 患者必须具有足够的器官功能，如以下实验室值所示：

   血液学：绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1,500 /mcl； Platletsa≥100,000 / mcl;血红蛋白≥9g/dl或≥5.55mmol/l-无资格；肾脏：肌酐≤1.5x正常的上限（ULN）；肝：血清总胆红素≤1.5x ULN；或胆红素总水平> 1.5 ULN的患者的直接胆红素≤ULN；活性肝转移凝结患者的AST（SGOT）和ALT（SGPT）≤2.5x ULN或≤5x ULN：国际归一化比率（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5x ULN激活的部分激活的部分血栓素（APTTT） ≤1.5x ULN

5. 患者已自愿同意通过书面知情同意参加。
6. 女性生育潜力的患者患有阴性尿液或血清妊娠试验。如果尿液测试为阳性或不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。血清妊娠试验必须为患者符合条件为阴性。
7. 参加该研究的女性患者，在长期不远2年以前，子宫切除术 /卵巢切除术或手术灭菌，必须愿意使用2种适当的避孕方法来防止怀孕或在整个研究中戒除异性恋活动，从访问开始后1至30天开始研究。批准的避孕方法包括；子宫内装置，带有杀虫剂的隔膜，颈帽，带有杀虫剂，雄性避孕套或雌性避孕箱。仅精子剂不是可以接受的避孕方法。
8. 男性患者必须同意使用足够的避孕方法，从最后一次剂量的研究治疗后的第一个剂量开始研究药物。

排除标准：

符合以下任何标准的患者尚无资格参加这项研究：

1. 由于癌症治疗，未从AE中恢复为CTCAE≤1的患者。癌症治疗药物的清除期（例如化学疗法，放射性或靶向治疗）应为5个半衰期，或者应为4周的抗体药物。
2. 目前正在参加研究剂或设备的临床试验的患者。
3. 接受慢性全身类固醇治疗的患者剂量> 10 mg/天
4. 以前对另一个mAb的过敏反应的患者。
5. 在服用ONC-392或联合ONC-392和Pembrolizumab之前30天内需要治疗的患者需要治疗和已接受抗生素的患者。
6. 患有病史或当前证据的患者可能会混淆研究结果，干扰患者在整个研究期间的参与，或者不符合患者的最大利益在治疗调查员的看来，参加。
7. 患有已知精神病或药物滥用障碍的患者会干扰合作试验的要求。
8. 怀孕或母乳喂养的患者。
9. 对于B部分试验，被认为不适合Pembrolizumab的NSCLC患者。