• Gilteritinib的最大耐受剂量（MTD）（I阶段）[时间范围：最多28天]
  MTD是最高剂量水平，其中6例6例患者会产生限制剂量的毒性。
• 总体响应率（OR）（II阶段）[时间范围：最多56天（2个周期）]
  将定义为完全缓解/完全缓解，并以不完整的计数回收率（CR/CRI）率定义。将估计组合处理以及95％可靠间隔的OR。

• 完整的响应率[时间范围：最多3年]
  将估计以及95％可靠的间隔。
• 最小残留疾病负性[时间范围：最多3年]
  将通过流式细胞仪评估，并估计95％可靠的间隔。
• 无复发生存期[时间范围：自响应日期以来从CR或死亡复发的日期以来的天数，以任何原因的首先评估，最多为3年）]
  将使用Kaplan和Meier的方法进行估算。
• 总体生存[时间范围：从治疗开始到死亡或最后一次随访，评估长达3年]
  将使用Kaplan和Meier的方法进行估算。
• 造血干细胞移植的患者比例[时间范围：最多3年]
  将估计以及95％可靠的间隔。
• 不良事件的发生率[时间范围：最多3年]
  将使用诸如平均，标准偏差，中值和范围的描述性统计数据进行汇总。

• 基因组改变的影响[时间范围：基线]
  基因组改变对反应的影响和组合方案的存活率将得到评估。将通过Wilcoxon的等级总测试或Fisher的精确测试来检查。
• FLT3等位基因的影响[时间范围：基线]
  将评估FLT3等位基因比率对响应和生存的影响。将通过Wilcoxon的等级总测试或Fisher的精确测试来检查。
• 最小残留疾病负率[时间范围：在缓解时]
  将通过数字液滴聚合酶链反应评估。将通过Wilcoxon的等级总测试或Fisher的精确测试来检查。
• 白血病干细胞种群的评估[时间范围：最多3年]
  将通过Wilcoxon的等级总测试或Fisher的精确测试来检查。

• 基因组改变的影响[时间范围：基线]
  基因组改变对反应的影响和组合方案的存活率将得到评估。将通过Wilcoxon的等级总测试或Fisher的精确测试来检查。
• FLT3等位基因的影响[时间范围：基线]
  将评估FLT3等位基因比率对响应和生存的影响。将通过Wilcoxon的等级总测试或Fisher的精确测试来检查。
• 最小残留疾病负率[时间范围：最多3年]
  将通过数字液滴聚合酶链反应评估。将通过Wilcoxon的等级总测试或Fisher的精确测试来检查。
• 白血病干细胞种群的评估[时间范围：最多3年]
  将通过Wilcoxon的等级总测试或Fisher的精确测试来检查。

主要目标：

I.在患有复发/难治性的FLT3急性急性骨髓性白血病（AML）或慢性骨髓细胞状白血病（CMML）或高性异性肌化肌化肌酸酯蛋白酶酸酯合成的患者中，建立偶氮丁胺，venetoclax和gilteritinib组合的最大耐受剂量（MTD）。肿瘤（MDS/MPN）。 （I阶段）II。确定新诊断或复发/难治性FMS样的酪氨酸激酶3（FLT3）流动的AML或CMML或高风险MDS的患者中的治疗率不完整的计数回收率（CR/CRI）的完全缓解/完全缓解MPN。 （第二阶段）

次要目标：

I.评估其他疗效终点（CR率，流式细胞术，无复发生存期，总生存期的最小残留疾病负性）。

ii。评估进入造血干细胞移植（HSCT）的患者的比例。

iii。确定组合方案的安全性。

探索性目标：

I.评估基线基因组改变对组合方案反应和存活的影响。

ii。确定基线FLT3等位基比对响应和存活的影响。

iii。评估使用单细胞测序从诊断到复发的克隆进化。

大纲：这是第I期，吉尔特替尼的剂量降低研究，然后进行II期研究。

患者在第1-7天内在30-60分钟内皮下（SC）或静脉内（iv）接受偶氮氨酸，在周期1的第1-28天和随后循环的第1-21天，每天口服（PO）一次（PO）（pO）（pO）（QD） ，以及第1-28天的Gilteritinib po QD。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天对氮胺和威尼诺克拉克斯的治疗每24天重复一次，最多24个周期。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天的吉尔特替尼周期重复一次。

完成研究治疗后，患者在30天后进行随访，然后每6个月进行一次。

• 复发性急性髓性白血病
• 经常性慢性脊髓细胞白血病
• 复发性骨髓增生/骨髓增生性肿瘤
• 难治性急性髓样白血病
• 难治性慢性脊髓细胞性白血病
• 难治性骨髓增生/骨髓增生性肿瘤

• 药物：偶氮丁丁
  给定iv
  其他名称：

  • 5 AZC
  • 5-ac
  • 5-氮杂丁丁
  • 5-azc
  • 阿济丁丁
  • azacytidine，5-
  • 拉达卡米霉素
  • mylosar
  • Onureg
  • U-18496
  • 维达扎
• 药物：吉尔特替尼
  给定po
  其他名称：

  • ASP-2215
  • ASP2215
• 药物：venetoclax
  给定po
  其他名称：

  • ABT-0199
  • ABT-199
  • ABT199
  • GDC-0199
  • RG7601
  • Venclexta
  • Venclyxto

纳入标准：

• 诊断：

  • 第一阶段队列：成人> = 18年，具有复发/难治性的FLT3-MUTAING AML或CMML或其他MDS/MPN，该MDS/MPN是Intermediate-2或国际预后评分系统的高风险
  • 第二阶段队列A：成人> = 18年，新诊断为FLT3-Mutated AML
  • II阶段队列B：成人> = 18年，具有复发/难治性的FLT3-MUTATED AML或CMML或其他MDS/MPN，该MDS/MPN是InterMediate-2或高风险的国际预后评分系统
  • 对于所有队列，具有FLT3内部串联重复（FLT3-ITD）或FLT3 D835突变的患者符合条件
• 绩效状态= <3（东方合作肿瘤学组[ECOG]量表）
• 总血清胆红素= <2.5 x正常的上限（ULN），除非是由于吉尔伯特综合征，溶血或主要研究者批准的潜在白血病（PI）
• 丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）= <3 x ULN，除非是由于PI批准的基本白血病
• 肌酐清除> = 30 ml/min
• 吞咽的能力
• 已签署的知情同意书

排除标准：

• 先前的疗法：

  • 第一阶段队列：基于先前疗法没有限制
  • 第二阶段的队列A：AML先前治疗的患者不符合资格。允许先前治疗先前血液学疾病。还允许先前用于细胞减少目的的羟基脲或细胞蛋白滨。在所有针对假定的急性临床白血病给予的反视网膜酸之前也允许
  • II阶段队列B：对先前疗法的数量无限制
• 适合并愿意接受强化诱导化疗的患者（仅对于第二阶段队列）
• 先天性长QT综合征或Fridericia（QTCF）校正的QT间隔> 450毫秒。校正电解质或停用QT延长药物后，重复心电图（EKGS）可满足进入标准。如果QTCF> 450毫秒被认为由于不准确的自动读数而被认为是错误的增加而不是临床意义的（例如，由于捆绑分支块引起的），如果心脏病专家评论QTCF为= <450毫秒，则仍然有资格
• 主动严重感染不受口服或静脉注射抗生素控制（例如，尽管抗菌治疗，持续发烧或缺乏改善）
• 纽约心脏协会标准定义的主动III-V心力衰竭
• 活跃的中枢神经系统白血病
• 已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）血清阳性

• 已知的丙型肝炎表面抗原血清阳性或已知或可疑的活性乙型肝炎感染

  • 注意：患有孤立甲型丙型肝炎的患者核心抗体（即，在负面丙型肝炎表面抗原和阴性丙型肝炎表面抗体的情况下）必须具有无法检测到的乙型肝炎病毒载荷。如果无法检测到的丙型肝炎病毒负荷，则可能包括丙型肝炎阳性的患者
• 只有在与PI讨论后，才能包括先前或并发恶性肿瘤的患者，其自然病史或治疗不会干扰研究方案的安全性或疗效评估
• 在研究入学后的3天内，消耗了细胞色素P450，家族3（CYP3A）或P-糖蛋白的强诱导剂。代理商包括但不限
• 在研究前的最后7天中，用任何研究性抗白血病药物或化学疗法药物进行治疗，除非发生了副作用的完全康复或患者的迅速进行性疾病被研究者判断生命。先前用皮质类固醇，羟基脲和/或细胞丁滨治疗（用于细胞减少的）治疗
• 孕妇将不合格；生育潜力的妇女在进行研究之前应进行负妊娠试验，并愿意在整个研究期间和最后一次剂量研究药物后至少6个月练习避孕方法。如果妇女进行了子宫切除术或绝经后没有月经，则没有生育潜力。此外，参加这项研究的男性应了解育种潜力的任何性伴侣的风险，并应在整个研究期间和最后一次剂量研究药物后至少4个月来实践一种有效的节育方法。哺乳期妇女（或计划母乳喂养的妇女）不应在吉尔特替尼治疗期间母乳喂养，并在最后剂量的吉尔特替尼至少持续2个月