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出境医 / 临床实验 / 复发或难治性骨髓增生异常综合征（MDS），慢性粒细胞性白血病（CMML）或急性髓性白血病（AML）患者口服LP-108的剂量递增研究
复发或难治性骨髓增生异常综合征（MDS），慢性粒细胞性白血病（CMML）或急性髓性白血病（AML）患者口服LP-108的剂量递增研究
研究描述
简要摘要：
一项1阶段，多中心，开放标签，剂量升级研究，以评估患有复发或难治性骨髓质体质综合征（MDS），慢性脊髓细胞细胞细胞细胞的LEUKOUKEMEMIA（CMML）的受试者中口服LP-108的安全性，耐受性，药代动力学和临床活性，或急性髓样白血病（AML）
| 病情或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
|---|---|---|
| AML/MDS CMML复发性难治性急性淋巴细胞白血病复发白血病复发成人AML | 药物：LP-108 | 阶段1 |
详细说明：
主要目标是评估安全性和耐受性概况，确定最大耐受剂量（MTD）和/或/或建议的LP-108的建议的2阶段2剂量（RP2D），每天以复发性/剂量为单一的药物给药。难治性MDS/CMML/AML;为了表征具有复发/难治性MDS/CMML/AML的成人受试者中LP-108的药代动力学（PK）谱。
次要目标是评估有关LP-108（单一疗法或联合疗法）对AML，MDS，MDS，CMML，PFS，DOR和OS的作用的初步疗效
学习规划
| 研究类型 ： | 介入（临床试验） |
| 估计入学人数 ： | 36名参与者 |
| 分配： | 非随机化 |
| 干预模型： | 顺序分配 |
| 干预模型描述： | 经典的“ 3+3”设计将用于建立剂量限制毒性（DLT），MTD和RP2D。 |
| 掩蔽： | 无（打开标签） |
| 主要意图： | 治疗 |
| 官方标题： | 一项1阶段，多中心，开放标签，剂量降低研究研究，以评估患有复发或难治性骨髓异型质综合征（MDS），慢性骨髓细胞细胞细胞症（CMML），CMML），，CMML）的安全性，耐受性，药代动力学和口服LP-108的临床活性或急性髓样白血病（AML） |
| 实际学习开始日期 ： | 2020年7月6日 |
| 估计的初级完成日期 ： | 2022年6月 |
| 估计 学习完成日期 ： | 2022年12月 |
武器和干预措施
| 手臂 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 实验：剂量升级阶段 每个治疗队列将分配三到6个受试者，以在每天的时间表中依次接受更高的口服LP-108接受28天（以100 mg的剂量开始的“循环”。 | 药物：LP-108 对于剂量升级阶段，LP-108每天将在以下剂量水平下进行一次：100 mg QD，200 mg QD，400 mg QD，600 mg QD，800 mg QD，1000 mg QD。 |
| 实验：剂量膨胀阶段 将招募其他受试者，以进一步探索特定受试者亚组的安全性，耐受性，PK和功效。可以探索一个或多个RP2D。 | 药物：LP-108 对于剂量膨胀阶段，LP-108将在建议的2阶段剂量（RP2D）每天给予一次。 |
结果措施
主要结果指标 ：
- 最大耐受剂量（MTD）[时间范围：最多13个周期（一个周期有4周）]
- 推荐的2阶段剂量（RP2D）[时间范围：最多13个周期（一个周期有4周）]
- LP-108的药代动力学（PK）剖面：最大血浆浓度[CMAX] [时间框架：在周期1天1（24 H PK），周期第8周期，第1天1天，1天15，周期1天22，周期2天2天1（24 h PK）]
- LP-108的PK曲线：曲线下的面积[AUC] [时间范围：在周期1天（24 h PK），周期第1天，第1天，第1天，第1天，周期1天22，周期22，周期第2天1（ 24小时PK）]]
- LP-108的PK曲线：最大浓度时的时间[TMAX] [时间范围：在周期1天（24 h PK），周期第1天，第1天，第1天15，周期1天22，周期2，周期2天（周期2 24小时PK）]]
次要结果度量 ：
- AML的客观响应率（ORR）[时间范围：最多13个周期（一个周期有4周）]评估将基于ELN 2017的修订建议。
- MDS的ORR [时间范围：最多13个周期（一个周期有4周）]评估将基于拟议的国际工作组2006 MDS患者的标准。
- CMML的ORR [时间范围：最多13个周期（一个周期有4周）]评估将基于针对CMML患者的骨髓增生性/骨髓增生性肿瘤（MDS/MPN）的国际联盟提案。
- 无进展生存期（PFS）[时间范围：最多13个周期（一个周期有4周）]PFS定义为从开始治疗到客观疾病进展或死亡的时间，以先到者为准。
- 响应持续时间（DOR）[时间范围：最多13个周期（一个周期有4周）]DOR适用于所有实现客观反应的受试者。
- 无事件生存期（EFS）[时间范围：最多13个周期（一个周期有4周）]EFS定义为从LP-108治疗开始到最早的难治性疾病或复发日期的时间。
- 总生存期（OS）[时间范围：最多13个周期（一个周期有4周）]总体生存定义为从治疗启动到任何原因死亡的时间。
资格标准
| 有资格学习的年龄： | 18岁以上（成人，老年人） |
| 有资格学习的男女： | 全部 |
| 基于性别的资格： | 是的 |
| 接受健康的志愿者： | 不 |
标准
纳入标准：
如果受试者符合以下标准，则有资格进行研究参与：
合格的受试者必须具有晚期血液学恶性肿瘤，包括：
- 世界卫生组织（WHO）（WHO）2016年修订的标准和/或MDS定义的，具有过量爆炸的难治性贫血的MD（Raeb; Subttlem raeb-1或Raeb-2）的MDS和/或高风险（风险评分> 4.5）的定义经过修订的国际预后评分系统（IPSS-R）（Greenberg etal。2012）复发或难治地与先前的MDS治疗，或者该受试者不容忍已知的已知疗法已知可以为其病情提供临床益处（即，受试者必须，必须根据治疗医师的说法，并非是已知提供临床益处的方案的候选者，并得到医疗监测仪的批准；
- WHO 2016年修订标准所定义的复发和/或主要难治性AML；
- CMML（骨髓中≥5％的爆炸）由WHO 2016年修订的标准定义，该标准复发和/或难治性，该研究人员认为，该标准需要治疗，或者已耗尽的治疗方案被视为护理标准的治疗方案。
- 在入学时，白细胞（WBC）计数≤25×109个细胞/L（允许羟基脲在治疗前和治疗期间控制WBC计数）。
受试者必须具有足够的凝血，肾脏和肝功能。
- 激活的部分血小板蛋白时间和凝血酶原时间不超过1.5倍（ULN）的上限；
- 使用24小时CRCL或Cockcroft-Gault公式（使用实际体重）计算出的肌酐清除率（CR CL）≥60ml/min/min/min
- 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3.0×ULN；胆红素≤1.5×ULN（吉尔伯特综合征的受试者除外，胆红素可能具有胆红素> 1.5×ULN，但根据研究人员和医疗监测仪之间的讨论）。
- 足够的心脏功能定义为：超声心动图缩短≥27％，或超声心动图或放射性核素血管造影（核医学分析）的射血分数≥50％。
排除标准：
如果一个受试者符合以下任何标准，则将不符合学习参与的资格。
- 患有诊断为临时细胞白血病/视黄酸受体α（PML-RARA）或非PML-RARA重排的受试者。
- 在筛查时进行了首次剂量LP-108的60天内接受造血干细胞移植（HSCT）的受试者，或在筛查时进行免疫抑制治疗的受试者，或患有临床上显着的移植物抗宿主病（GVHD）（GVHD） 。 （同种异体移植后复发的受试者必须至少脱离钙调神经蛋白抑制剂至少4周。使用局部类固醇和/或最多20 mg/day泼尼松或等效的类固醇进行持续GVHD）。
受试者在第一次剂量的研究药物之前已接受以下任何疗法或5个半衰期（以更长的速度）接受，或者尚未恢复到先前疗法的≤1级临床上显着的不良反应：
- 任何抗癌治疗，包括化学疗法，激素疗法，生物学或免疫疗法，靶向小分子剂等（皮质类固醇治疗<20 mg/day pernisone pernisone在研究治疗时<14天等效于14天允许治疗疾病相关的症状）。
- 任何研究疗法。
受试者在第一次剂量的研究药物之前已在7天或5个半衰期（以更长的速度）内接受以下药物或疗法：
- 细胞色素P450，家族3，亚家族A（CYP3A4）强抑制剂（有关强CYP3A4抑制剂，请参见附录10）。在该试验的第1B期中，有关CYP3A4强抑制剂的标准将在启动1B阶段时进行修订时删除。该修正案将包括有关LP-108及剂量的建议和强大的CYP3A4抑制剂，例如Azole抗真菌剂，PK监测最初的研究几周，以及对受试者的更紧密的安全监测。
- 强大的CYP3A4诱导剂，例如Rifampin，Carbamazepine，chemytoin和St. John's Wort。
- P-糖蛋白（P-GP）和乳腺癌抗癌蛋白（BCRP）的抑制剂（有关P GP和BCRP抑制剂，请参见附录11）。
- 受试者已纠正QTC> 480 ms。
受试者在研究入学前一年内有合格的血液系统恶性肿瘤以外的其他恶性肿瘤病史，除了：
- 对子宫颈子宫内的原位癌进行了充分治疗；
- 皮肤的基底细胞癌或皮肤的局部鳞状细胞癌；
- 以前的恶性肿瘤被限制和手术切除（或与其他治疗
受试者表现出其他临床上显着不受控制的状况的证据，包括但不限于：
- 不受控制的全身感染（细菌，真菌，病毒）
- 已知的活性或控制不良的人类免疫缺陷病毒或活性乙型肝炎或C感染
- 在筛查期间或学习药物管理的第一天，无法解释的发烧> 38.5°C（如果认为发烧与受试者的恶性肿瘤有关，则由研究人员酌情施加）。
- 筛查时具有已知和活跃的中枢神经系统（CNS）受试者（射线照相或细胞学）；有没有症状的中枢神经系统参与病史的受试者在讨论和批准医疗监测器后可能包括至少2次成功的腰椎穿刺，而没有细胞学上的白血病。 （仅当在没有中枢神经系统参与病史的受试者筛查期间，白血病涉及中枢神经系统的参与时，才需要评估脑脊液的评估）。
- 立即威胁生命，严重的白血病并发症的受试者，例如不受控制的出血，缺氧或休克和/或散布的血管内凝结的受试者。
需要治疗
- 全身性还原剂的剂，包括H-2受体拮抗剂和质子泵抑制剂
- 敏感的CYP2C8底物（例如Montelukast，Pioglitazone，Repaglinide，Rosiglitazone）或具有狭窄治疗指数的CYP2C8底物（例如，amiodarone，aciodarone，acoodarone，fosplenytoin，paclitaxel，paclitaxel，penprocoumon，phenytotoin），势利苯有胺）
联系人和位置
联系人
| 联系人：安·沃尔默（Ann Vollmer），学士学位 | （925）989 4601 | avollmer@newavepharma.com | |
| 联系人：斯蒂芬·安东尼，做 | s.anthony@newavepharma.com |
位置
| 美国密歇根州 | |
| 密歇根大学 | 招募 |
| 密歇根州安阿伯，美国，48109 | |
| 美国，俄亥俄州 | |
| 俄亥俄州综合癌症中心 - 詹姆斯癌症医院和索洛夫研究所 | 招募 |
| 俄亥俄州哥伦布，美国，43210 | |
| 美国德克萨斯州 | |
| MD安德森癌症中心 | 招募 |
| 美国德克萨斯州休斯顿，美国77030 | |
赞助商和合作者
Newave Pharmaceutical Inc
| 追踪信息 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 首先提交的日期ICMJE | 2019年10月18日 | ||||||||
| 第一个发布日期icmje | 2019年10月25日 | ||||||||
| 上次更新发布日期 | 2021年4月2日 | ||||||||
| 实际学习开始日期ICMJE | 2020年7月6日 | ||||||||
| 估计的初级完成日期 | 2022年6月（主要结果指标的最终数据收集日期） | ||||||||
| 当前的主要结果度量ICMJE |
| ||||||||
| 原始主要结果措施ICMJE |
| ||||||||
| 改变历史 | |||||||||
| 当前的次要结果度量ICMJE |
| ||||||||
| 原始的次要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 当前其他预先指定的结果指标 | 不提供 | ||||||||
| 原始其他预先指定的结果指标 | 不提供 | ||||||||
| 描述性信息 | |||||||||
| 简短的标题ICMJE | 复发或难治性骨髓质质综合征（MDS），慢性骨髓细胞性白血病（CMML）或急性髓性白血病（AML）的患者中LP-108的剂量降低研究。 | ||||||||
| 官方标题ICMJE | 一项1阶段，多中心，开放标签，剂量降低研究研究，以评估患有复发或难治性骨髓异型质综合征（MDS），慢性骨髓细胞细胞细胞症（CMML），CMML），，CMML）的安全性，耐受性，药代动力学和口服LP-108的临床活性或急性髓样白血病（AML） | ||||||||
| 简要摘要 | 一项1阶段，多中心，开放标签，剂量升级研究，以评估患有复发或难治性骨髓质体质综合征（MDS），慢性脊髓细胞细胞细胞细胞的LEUKOUKEMEMIA（CMML）的受试者中口服LP-108的安全性，耐受性，药代动力学和临床活性，或急性髓样白血病（AML） | ||||||||
| 详细说明 | 主要目标是评估安全性和耐受性概况，确定最大耐受剂量（MTD）和/或/或建议的LP-108的建议的2阶段2剂量（RP2D），每天以复发性/剂量为单一的药物给药。难治性MDS/CMML/AML;为了表征具有复发/难治性MDS/CMML/AML的成人受试者中LP-108的药代动力学（PK）谱。 次要目标是评估有关LP-108（单一疗法或联合疗法）对AML，MDS，MDS，CMML，PFS，DOR和OS的作用的初步疗效 | ||||||||
| 研究类型ICMJE | 介入 | ||||||||
| 研究阶段ICMJE | 阶段1 | ||||||||
| 研究设计ICMJE | 分配：非随机化 干预模型：顺序分配 干预模型描述： 经典的“ 3+3”设计将用于建立剂量限制毒性（DLT），MTD和RP2D。 掩蔽：无（打开标签）主要目的：治疗 | ||||||||
| 条件ICMJE |
| ||||||||
| 干预ICMJE |
| ||||||||
| 研究臂ICMJE |
| ||||||||
| 出版物 * | 不提供 | ||||||||
*包括由数据提供商提供的出版物以及Medline中临床标识符（NCT编号）的出版物。 | |||||||||
| 招聘信息 | |||||||||
| 招聘状态ICMJE | 招募 | ||||||||
| 估计注册ICMJE | 36 | ||||||||
| 原始估计注册ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 估计的研究完成日期ICMJE | 2022年12月 | ||||||||
| 估计的初级完成日期 | 2022年6月（主要结果指标的最终数据收集日期） | ||||||||
| 资格标准ICMJE | 纳入标准： 如果受试者符合以下标准，则有资格进行研究参与：
排除标准： 如果一个受试者符合以下任何标准，则将不符合学习参与的资格。
| ||||||||
| 性别/性别ICMJE |
| ||||||||
| 年龄ICMJE | 18岁以上（成人，老年人） | ||||||||
| 接受健康的志愿者ICMJE | 不 | ||||||||
| 联系ICMJE |
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| 列出的位置国家ICMJE | 美国 | ||||||||
| 删除了位置国家 | |||||||||
| 管理信息 | |||||||||
| NCT编号ICMJE | NCT04139434 | ||||||||
| 其他研究ID编号ICMJE | LP-108P | ||||||||
| 有数据监测委员会 | 是的 | ||||||||
| 美国FDA调节的产品 |
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| IPD共享语句ICMJE |
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| 责任方 | Newave Pharmaceutical Inc | ||||||||
| 研究赞助商ICMJE | Newave Pharmaceutical Inc | ||||||||
| 合作者ICMJE | 不提供 | ||||||||
| 研究人员ICMJE | 不提供 | ||||||||
| PRS帐户 | Newave Pharmaceutical Inc | ||||||||
| 验证日期 | 2021年4月 | ||||||||
国际医学期刊编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素 | |||||||||
