安全磨合（第1部分）：复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）

主要研究（第2部分）：复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤

安全磨合阶段（第1部分）的主要目的是评估pembrolizumab与R-Tinostamustineand结合使用的安全性和耐受性，建议与200mg Pembrolizumab和375mg/M2 Rituximab Q3W相结合使用安全且耐受剂量在研究的主要功效部分（第2部分）。

第2部分（主要研究）第2部分的主要目标是评估pembrolizumab与R/R DLBCL受试者中最佳总体反应率（ORR）确定的R-Tinostamustineas结合使用的功效。

假设：Pembrolizumab和R-Tinostamustinewill的组合是协同作用，并在患有R/R DLBCL的受试者中表现出很高的抗肿瘤功效。 R-EDO-S101将通过（a）肿瘤去肿瘤增加pembrolizumab介导的抗肿瘤免疫，并改善免疫细胞进入肿瘤的访问，并减轻肿瘤亚cl孔的负担，以及（b）PD-1抑制作用的表观遗传启动通过tinostamustine的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂（HDACI）成分。

次要目标和假设

1. 目的：Pembrolizumab与R-Tinostamustine结合使用的安全性和耐受性。

   假设：R/R DLBCL患者的pembrolizumab与R-Tinostamustine Will的结合是安全且耐受性的。

2. 目的：pembrolizumab与CR速率，反应持续时间（DOR），无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）确定的R-Tinostamustineas的抗肿瘤活性。

假设：pembrolizumab与R-Tinostamustinewill的组合导致深层和长期的恢复。 pembrolizumab治疗作为诱导疗法完成后的维持，将证明部分偏向于在某些情况下完全反应并长期稳定疾病。

探索性目标

1. 目的：整个治疗过程中无细胞肿瘤DNA（CTDNA）中的最小残留疾病（MRD）检测。

   假设：MRD评估将可以更好地测量反应深度，以评估R-Tinostamustine/pembrolizumab诱导完成后pembrolizumab的影响。

2. 目的：在整个治疗过程中，外周血（PB）中循环中的免疫细胞亚群的动力学。

   假设：

   • 详细评估淋巴细胞，单核细胞和髓样子群及其从疾病进展到疾病进展的蛋白质表达，将使pembrolizumab对免疫调节的见解，并鉴定出合适的药态学标记和pembrolizumab抗性的机制。
   • 通过突触形成能力和T细胞耗尽来评估PB T细胞功能将证明Pembrolizumab恢复T细胞缺陷。

3. 目的：治疗和进展过程中肿瘤微环境（TME）变化的详细分析。

   假设：与肿瘤相关的免疫和基质细胞的组成和功能的变化将阐明pembrolizumab的作用和抗性机制和组合。

4. 目的：评估肿瘤衍生的反应和抗性生物标志物。假设：DLBCL的分子背景（体细胞突变，mRNA和蛋白质表达，DNA甲基化）与治疗反应的关联将有助于鉴定预测性生物标志物以进行未来验证。

• 药物：Tinostamustinein
  Tinostamustine80-120mg IV Q3W（剂量以第1部分确定）6个周期
• 药物：Pembrolizumab
  Pembrolizumab 200mg IV Q3W直到疾病进展或不可接受的毒性（最多2年）
• 药物：利妥昔单抗
  利妥昔单抗375 mg/m2 iv Q3W，用于6个周期

纳入标准：

• 组织学证明的CD20+ DLBCL（包括转化的淋巴瘤）
• 先前使用至少1条标准治疗的治疗
• 18岁或以上
• ECOG性能状态0/1横截面成像的可测量疾病，直径为最长的直径至少为1.5 cm，并且在两个垂直方面可测量
• 足够的器官功能
• 先前的全身治疗与级（g）≤1。≤g2神经病的参与者的分辨率可以符合条件。
• 同意在筛查和治疗期间提供新鲜肿瘤组织

排除标准：

• 中枢神经系统或瘦脑受累
• 自体干细胞移植（ASCT）在开始治疗后的3周内或其他抗癌治疗
• 先前的同种异体移植
• 已知的艾滋病毒或活性乙型肝炎感染
• 活跃的全身自身免疫性疾病
• 对靶向免疫检查点蛋白的药物的先前治疗

• 默克·夏普（Merck Sharp＆Dohme Corp.）
• Mundipharma-Edo GmbH