登记号	CTR20243157
相关登记号	CTR20211551,CTR20221175,CTR20230154
药物名称	50561片   曾用名:
药物类型	化学药物
临床申请受理号	CXHL2000687/CXHL2000686
适应症	阿尔茨海默病
试验专业题目	评价50561片治疗轻中度阿尔茨海默病的安全性、耐受性、初步有效性、药代动力学以及药效动力学的随机、双盲、安慰剂对照Ⅱa期临床研究
试验通俗题目	50561片IIa期临床研究
试验方案编号	50561片-II-02	方案最新版本号	3.0
版本日期:	2025-03-26	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	吴梦楠	联系人座机	010-58711692	联系人手机号
联系人Email	wumengnan@joekai.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-海淀区联强国际4F401	联系人邮编	100091

主要目的： 评价50561片治疗轻中度AD患者的安全性和耐受性。 次要目的： 评价50561片治疗轻中度AD患者的初步有效性； 基于群体药代动力学（PopPK）分析方法，评价50561及其主要代谢产物（如适用）在轻中度AD患者中的药代动力学（PK）特征； 如数据允许，初步评估50561及其主要代谢产物（如适用）的暴露与疗效及不良事件（AE）之间的相关性。 其他目的： 如数据允许，初步评估脑脊液中50561及其主要代谢产物（如适用）的暴露，以评价50561的血脑屏障通透性； 评价50561在轻中度AD患者中的药效动力学（PD）特征。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	56岁(最小年龄)至 79岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 自愿参加，并和法定监护人共同签署知情同意书。如果患者由于认知能力受限等原因不能签署，则受试者签字处允许留空，并说明原因，由法定监护人在原因说明处签字，同时法定监护人需签署知情同意书； 2 在知情同意时，年龄55-80周岁（不含55岁和80岁），男性或女性受试者； 3 筛选访视及基线时体重指数（BMI）≥19kg/m2且≤28kg/m2，体重≥45kg且≤100kg； 4 小学毕（结）业及以上文化程度，有能力完成方案规定的认知能力测定和其他测试； 5 符合美国国家老龄化研究所和阿尔茨海默病学会（NIA-AA）的很可能AD痴呆的核心临床诊断标准（2011年）； 6 筛选访视前记忆减退至少12个月，并有缓慢发展趋势； 7 病情程度为轻、中度的患者，即筛选访视和基线时受试者满足以下标准方可入组：15分≤简易精神状态评价量表（MMSE）总分<26分、临床痴呆评定量表总分（CDR-GS）1分，或2分； 8 既往未使用阿尔茨海默病药物/治疗的初治患者可以入组，经过阿尔茨海默病药物/治疗需满足以下情况： 如果使用过除疾病修饰治疗（DMT）外的AD 药物治疗（如乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物、甘露特钠、美金刚等），则随机前至少以稳定剂量治疗3个月、并需在研究期间保持剂量稳定； 9 若使用抗焦虑药、抗抑郁药、抗精神病药、镇静催眠药物等控制精神症状的药物治疗需在筛选访视前4周剂量稳定，并在研究期间保持剂量不变； 10 若使用中、西促智药物/治疗（如尼麦角林、尼莫地平等）需在筛选访视前4周剂量稳定，并在研究期间保持剂量不变； 11 哈金斯基缺血量表（HIS）总分≤4分； 12 汉密尔顿抑郁量表（HAMD）（17项版）总分≤10分； 13 筛选访视时头颅磁共振成像（MRI）平扫和斜冠状位海马扫描检查： (1) 显示AD的可能性最大（内侧颞叶萎缩视觉评定量表[MTA Scale]分级为2级或更高；如果筛选期及筛选前六个月内脑脊液检查或淀粉样蛋白PET提示AD病理变化，，MTA可放宽至1级或更高）； (2) 直径＞2 cm的梗死灶≤2个； (3) 无关键部位如丘脑、海马、内嗅皮质、旁嗅皮质、角回、皮质和皮质下其他灰质核团的梗死灶； (4) 脑白质损害评定量表（Fazekas Scale）分级≤2级。 如患者可提供在筛选访视前3个月内符合方案要求的头颅MRI结果，可作为入组依据，不必重复拍摄；若研究者无法判断受试者病情是否发生变化，可再增加入组前头颅MRI平扫和斜冠状位海马扫描检查； 14 同意检测载脂蛋白E （apolipoprotein E，ApoE）基因型； 15 筛选访视时妊娠检查（针对有生育能力的女性）阴性。任何有生育能力的男性和女性患者同意在整个研究期间以及末次给药后90天内使用年失败率<1%的避孕方法（年失败率<1%的避孕方法包括双侧输卵管结扎、男性绝育术、正确的使用可抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内避孕器、含铜的宫内避孕器、避孕套）避孕。根据研究者的判断，患者有生育能力是指：他/她生物学上有生育潜能以及有正常的性生活。不具备生育能力的女性受试者必须至少满足以下标准之一： (1) 绝经后状态，定义如下：在无其他病理或生理原因的前提下至少连续停经12个月； (2) 已行子宫切除术和/或双侧卵巢切除术； (3) 经医学证实的卵巢功能衰竭。 16 16. 受试者应有稳定可靠的照料者，每周至少照料4日，每日至少2小时（h）。照料者必须陪伴受试者参加研究访视，并且必须与受试者有充分的互动与交流，以便协助研究者完成相关量表评估，照料者也需签署ICF。
排除标准	1 存在AD以外的原因引起的认知障碍/痴呆：血管性痴呆、中枢神经系统感染（如艾滋病、梅毒等）、克-雅氏病、亨廷顿舞蹈症、帕金森病、路易体痴呆、脑外伤性痴呆、其他理化因素（如药物中毒、酒精中毒、一氧化碳中毒等）、重要的躯体疾病（如肝性脑病、肺性脑病等）、颅内占位性病变（如硬膜下血肿、脑肿瘤）、内分泌系统病变（如甲状腺疾病、甲状旁腺疾病）以及维生素缺乏或其他任何已知原因引起的痴呆； 2 筛选访视前12个月内存在不稳定或严重的心血管、呼吸、消化、肝胆、泌尿、血液、内分泌、神经系统（除AD外）等疾病，根据研究者判断不具备临床研究条件者，例如：重度/不稳定型心绞痛、心肌梗死、症状性充血性心力衰竭、正在接受维持治疗的危及生命的室性心律失常、肺动脉高压、呼吸衰竭、炎症性肠病、胰腺炎、肝硬化、曾发生低血糖昏迷、脑卒中（包含短暂性脑缺血发作）、癫痫发作等； 3 根据美国精神障碍诊断与统计手册第5版（DSM-5）标准确定的精神障碍，包括精神分裂症或其他精神疾病、双相情感障碍、重度抑郁或谵妄； 4 筛选访视时头颅 MRI 显示有其他有临床意义病变的证据，表明可能为 AD 以外的痴呆诊断，或其他有意义的影像发现，包括但不限于：占位性病变或脑肿瘤； 5 筛选访视和基线时肝肾功能异常： (1) 肝功能：丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（Tbil）＞正常范围上限（ULN）； (2) 肾功能：肌酐（Cr）＞1.5倍ULN或eGFR< 60 mL/min/1.73m2（以改良MDRD公式计算见附录14.6）。 6 筛选访视时叶酸或维生素B12低于正常值下限，研究者认为有临床意义且不适合入组； 7 筛选访视时研究者认为有临床意义且不适合入组的甲状腺功能检查； 8 筛选访视时糖化血红蛋白（HbA1C）>9.0%，或使用胰岛素控制不佳的糖尿病患者； 9 筛选访视时存在下列任一感染者： (1) 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性，和/或乙型肝炎核心抗体（HBcAb）阳性且乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）拷贝数阳性（定义为超过研究中心检测值正常范围上限）； (2) 丙型肝炎（HCV）抗体阳性； (3) 人类免疫缺陷病毒抗体（HIV Ab）阳性； (4) 梅毒螺旋体抗体（TP Ab）阳性。 10 筛选访视和基线时其他异常的实验室检查且研究者判断有临床意义、不适宜参与临床试验者； 11 筛选访视和基线时收缩压≥160 mmHg或<90 mmHg，或舒张压≥100 mmHg或<60 mmHg；经研究者判断收缩压或舒张压轻度超出此范围但无临床意义者可不排除； 12 筛选访视和基线时12导联心电图检查，经Fridericia公式（见附录14.1）校正的QTc间期延长：男性：QTc> 450 ms，女性：QTc> 470 ms（计算为三次重复读数的平均值，间隔约1分钟，且无尖端扭转型室性心动过速或症状性QTc异常病史）或其他有临床意义的研究者认为不适合参与临床研究的异常心电图（例如：心率<50次/分、窦房结病变、莫氏II型或三度房室传导阻滞等）； 13 筛选访视时存在控制不佳的全身性细菌、病毒、真菌或寄生虫感染（真菌指甲感染除外），或其他有临床意义的研究者认为不适合参与临床研究的活动性感染； 14 筛选访视前3年内罹患恶性肿瘤（不包括经过根治的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和/或经过根治切除的原位癌）； 15 筛选访视前1年内存在酒精滥用或药物滥用者； 16 筛选访视前6个月内存在经研究者判断能够影响药物吸收或代谢的胃肠道疾病； 17 筛选访视前6个月内接受过经研究者判断认为不适合入组的重大手术或研究期间计划接受重大手术者（外科大手术的定义参照2009年5月1日施行的《医疗技术临床应用管理办法》中规定的3级和4级手术）； 18 使用过阿尔茨海默病疾病修饰药物（仑卡奈单抗、aducanumab、donanemab等）； 19 随机前1个月内参加过其他临床试验的受试者； 20 随机前4周或5个半衰期内（取时间长者）使用CYP3A4强抑制剂或CYP3A4强诱导剂； 21 随机前4周内使用过有肝损伤风险的药物，研究者评估不宜参加临床试验者（可参考LiverTox网站中导致肝损伤可能性评分为A的药物，见附录14.3）； 22 随机前4周内接受过疫苗接种者； 23 有临床显著意义的严重药物过敏史或多种药物过敏史，或已知对50561片及相关辅料有既往过敏史者； 24 存在不可纠正的视、听障碍或其他影响量表评定的情况； 25 不耐受MRI检查或存在MRI扫描的禁忌，例如装有心脏起搏器/除颤器、铁磁金属植入物； 26 哺乳期妇女； 27 存在研究者认为不适合参加本研究的其他情况。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:50561片 英文通用名:50561 tablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:32mg 用法用量:8片（256mg），口服QD 用药时程:连续服用2周（14天），停用2周（14天）；如此重复6次，共计24周（其中服药12周，停药12周）。 2 中文通用名:50561片 英文通用名:50561 tablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:32mg 用法用量:8片（256mg），口服QD 用药时程:连续服用2周（14天），停用6周（42天）；如此重复3次，共计24周（其中服药6周，停药18周）。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:50561安慰剂片 英文通用名:50561 placebo tablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:0mg 用法用量:8片（0mg），口服QD 用药时程:连续服用2周（14天），停用2周（14天）；如此重复6次，共计24周（其中服药12周，停药12周）。 2 中文通用名:50561安慰剂片 英文通用名:50561 placebo tablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:0mg 用法用量:8片（0mg），口服QD 用药时程:连续服用2周（14天），停用6周（42天）；如此重复3次，共计24周（其中服药6周，停药18周）。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 (1) AE； (2) 生命体征； (3) 体格检查； (4) 实验室检查：血常规、血生化、凝血功能、尿常规、甲状腺功能； (5) 12导联心电图、肝脏超声、头颅MRI。 D0-末次给药后2周 安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 治疗第24周的临床痴呆评定量表各项分数之和（CDR-SB）较基线评分的差值； 治疗第24周 有效性指标 2 治疗第10、24周的阿尔茨海默病评定量表-认知部分13项（ADAS-cog/13）评分较基线评分的差值； 治疗第10、24周 有效性指标 3 治疗第10、24周的ADAS-cog/13个体评分较基线评分无恶化*的比例； 治疗第10、24周 有效性指标 4 治疗第10、24周的简易精神状态评价量表（MMSE）评分较基线评分的差值； 治疗第10、24周 有效性指标 5 治疗第10、24周的阿尔茨海默病协作研究组-日常生活能力量表（ADCS-ADL）评分较基线评分的差值； 治疗第10、24周 有效性指标 6 治疗第24周神经精神量表（NPI）12项领域评分较基线评分的差值； 治疗第24周 有效性指标 7 治疗第24周NPI照料者心理压力评分较基线评分的差值 治疗第24周 有效性指标 8 50561 及其主要主谢产物（ 如适用） 在轻中度 AD 患者中的PK 特征 D1-末次给药 有效性指标

无 有

1	姓名	施炯	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	0551-62284875	Email	Jshi2022@ustc.edu.cn	邮政地址	安徽省-合肥市-政务文化新区天鹅湖路1号
	邮编	230036	单位名称	中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）	施炯	中国	安徽省	合肥市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国科学技术大学附属第一医院医学研究伦理委员会	同意	2024-08-08
2	中国科学技术大学附属第一医院医学研究伦理委员会	同意	2024-12-09
3	中国科学技术大学附属第一医院医学研究伦理委员会	同意	2025-05-09

进行中 （招募中）

目标入组人数	国内: 12 ；
已入组人数	国内: 3 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2024-11-14；
第一例受试者入组日期	国内：2024-12-28；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息