登记号	CTR20242861
相关登记号
药物名称	TL938胶囊   曾用名:
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	HER2阳性晚期结直肠腺癌
试验专业题目	评价TL938联合曲妥珠单抗在HER2阳性晚期结直肠癌患者中的II期临床试验
试验通俗题目	TL938联合曲妥珠单抗在HER2阳性晚期结直肠癌患者中的II期临床试验
试验方案编号	TL-HER-202301	方案最新版本号	第2.0版
版本日期:	2024-05-03	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	张大为	联系人座机	0512-86669212	联系人手机号
联系人Email	david.zhang@teligene.com	联系人邮政地址	江苏省-苏州市-苏州工业园区星湖街218号生物纳米园A4楼416	联系人邮编	215123

主要目的：评价TL938 联合曲妥珠单抗治疗HER2 阳性晚期结直肠癌患者的耐受性，探索最大耐受剂量（MTD），并确定II 期推荐剂量（RP2D, 队列1）；评价TL938 联合曲妥珠单抗治疗HER2 阳性晚期结直肠癌的有效性。 次要目的：(1) 评价TL938 联合曲妥珠单抗治疗HER2 阳性晚期结直肠癌患者的安全性；(2) 评价TL938 单药治疗HER2 阳性晚期结直肠癌患者的有效性；(3) 评价TL938 单药治疗HER2 阳性晚期结直肠癌患者的安全性；(4) 评价TL938 单药或者联合曲妥珠单抗治疗HER2 阳性晚期结直肠癌患者的药代动力学特征。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄18（含18）周岁以上，性别不限。 2 经组织学或细胞学确诊的转移性和/或不可手术的结直肠腺癌患者。 3 患者必须经抗肿瘤全身治疗后进展，或不太可能耐受或获益于标准治疗，或经研究者判断不适合标准治疗。 4 除非另有禁忌，受试者必须已接受过含有以下药物的治疗方案且失败(既往全身治疗线数≥2)： 氟嘧啶（例如 5-氟尿嘧啶或卡培他滨）、奥沙利铂、伊立替康、抗 VEGF单克隆抗体（贝伐珠单抗、雷莫芦单抗或阿柏西普等）；如果肿瘤有dMMR 蛋白或者是 MSI-H 的话，需接受过抗 PD-(L)1 治疗。 5 肿瘤组织为RAS 野生型。 6 已确诊HER2 阳性的结直肠癌。 7 入组前愿意并且能够提交最近可用的存档或新鲜的肿瘤组织活检样本，送往中心实验室进行HER2（RAS 如需）检测 (对样本的具体要求参见标准操作规程或由中心实验室提供的实验室操作手册) 。 8 根据RECIST v1.1，至少有一个未经放疗或经放疗后明确进展的可测量病灶。 9 ECOG 体能状况评分（见方案附录1）≤2。 10 预期生存时间>3 个月。 11 有充分的骨髓、肝脏、肾脏和凝血功能： 骨髓：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.0×109/L，血小板计数≥90×109/L，血红蛋白≥90g/L（研究药物首次给药前2 周内未输血或血制品、未使用其它造血刺激因子）； 肝脏： 总胆红素（TBIL） ≤1.5× 正常值上限（ULN），ALT≤2.5×ULN，AST≤2.5×ULN（肝转移受试者ALT≤5.0×ULN，AST≤5.0×ULN）； 肾脏：肌酐清除率≥60 mL/min（采用Cockcroft-Gault 公式计算，见方案附录5）或者血清肌酐≤1.5×ULN；国际标准化比值（INR）≤1.5。 12 有生育能力的合格受试者（男性和女性）必须同意在试验期间和末次用药后至少7 个月内使用可靠的避孕方法（激素或屏障法或禁欲）；育龄期女性受试者入组前7 天内血或尿妊娠检查必须为阴性；男性受试者在首次给药至末次给药后7 个月内不能进行精子捐献。 13 所有受试者必须在接受任何本试验规定的检查之前对本研究知情，并自愿签署经伦理委员会批准的书面知情同意书（ICF），并愿意遵循试验治疗方案和访视计划。
排除标准	1 入组前接受过任何抗HER2 的靶向治疗（队列1，ADC 类药物治疗史除外）。 2 入组前2 周内接受过任何系统性抗肿瘤治疗，如化疗和放疗(包括根治性放疗或脊柱放疗部分>30%)；入组前4 周内接受过免疫治疗；入组前2 周内对非靶病灶进行以缓解症状为目的的姑息性放疗。 3 入组前2 周或末次使用研究药物5 个半衰期内(以时间短的为准)参与其他干预性临床试验。 注：当处于其他干预性临床试验生存随访期的受试者，末次使用研究药物距本研究入组≥5 个半衰期，则允许入组。 4 入组前4 周内接受过主要脏器外科手术（不包括穿刺活检）或出现过显著外伤。注：显著外伤是指美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE）第5.0 版（v5.0）“创伤、中毒和操作并发症”条目下各子类的严重程度≥3 级。 5 筛选时，除研究者判断无安全风险的毒性外，任何既往抗肿瘤治疗的不良反应仍大于NCI CTCAE v5.0 的1 级。 6 存在具有不稳定临床症状的或无法控制的中枢神经系统转移，或脑膜转移。无症状的中枢神经系统转移患者(入组前30 天内未使用过类固醇)允许入组。 7 3 年内存在其他原发恶性肿瘤(除已治愈的皮肤基底细胞癌、宫颈原位癌、低危癌如低危前列腺癌或乳腺导管原位癌外)。 8 筛选期存在未控制的活动性感染[如活动性肺结核感染、需要静脉抗生素治疗的感染、梅毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)、乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)]。 注：HBsAg 阳性但HBV-DNA<1000 copies/mL 且 ALT/AST ≤ 2.0 × ULN 时可以入组。HCV 感染定义为HCV-Ab 阳性。 9 存在任何严重的[纽约心脏协会(NYHA)心功能分级III 级或IV 级]心血管疾病史，包括但不限于需要临床干预的室性心律失常、不可控的高血压(收缩压≥ 160 mmHg 和/或 舒张压≥ 100 mmHg)；入组前6 个月内发生急性心肌梗死、充血性心力衰竭、卒中或其他III 级及以上心脑血管事件；筛选期心脏超声左室射血分数(LVEF) < 50%，心电图QTc 间隔>470毫秒(按Fridericia 公式计算)。 10 不能吞咽研究药物，存在吸收不良综合征或其他影响胃肠道吸收的情况。 11 在首次使用研究药物前14 天内或5 个半衰期内（以时间短的为准）使用强CYP3A4 抑制剂或诱导剂。 12 妊娠或哺乳期。 13 既往有严重过敏史者，或对研究药物及联合药物的任何成分过敏者。 14 研究者认为受试者存在任何临床或实验室检查异常或其他原因而不适合参加本临床研究。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:TL938胶囊 英文通用名:TL938 Capsules 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:50 mg 用法用量:按照方案剂量用药，每天一次 用药时程:21 天为一个疗程 2 中文通用名:注射用曲妥珠单抗 英文通用名:Trastuzumab Injection 商品名称:赫赛汀Herceptin 剂型:注射剂 规格:440 mg(20 ml)/瓶 用法用量:按照方案剂量用药 用药时程:21 天为一个疗程
对照药	序号 名称 用法 暂未填写此信息

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 队列1的DLT、MTD、RP2D TL938 联合用药第一周期（C1D1-C1D21） 安全性指标 2 队列2/3由IRC评估（RECIST v1.1）的客观缓解率（ORR） 开始使用研究药物至退出试验期间 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 疗效指标：队列2/3由研究者评估的ORR，缓解持续时间DoR，疾病控制率DCR，无进展生存期PFS，疾病进展时间TTP，治疗失败时间TTF，至缓解时间TTR，总生存期OS，1年无进展生存率，1年生存率 开始使用研究药物至退出试验期间 有效性指标 2 安全性指标：不良事件、不良反应、严重不良事件、严重不良反应等；ECOG评分，体格检查、生命体征、实验室检查、12导联心电图、超声心动图等。 根据NCI CTCAE v5.0 评估从签署知情同意到研究药物末次给药后28 天（或至受试者开始新的抗肿瘤治疗前） 安全性指标 3 药代动力学和暴露-反应分析指标：PK参数，包括但不限于：AUC0-t、AUC0-∞、Cmax、Tmax、Cmin、T1/2、CL/F和Vz/F。（仅适用于密集采血的受试者）。 队列1联合剂量递增阶段: 所有受试者均需采血评价 有效性指标+安全性指标 4 药代动力学和暴露-反应分析指标：通过PPK模型预测TL938（及其代谢产物，若适用）的人体暴露水平，并探索TL938（及其代谢产物，若适用）暴露水平与有效性和安全性的关系。 队列1 联合剂量扩展阶段，队列2 和队列3：所有受试者需采集稀疏PK 血样用于群体药代动力学（ PPK）评价 有效性指标+安全性指标

无 有

1	姓名	石远凯	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010-67781331	Email	syuankaipumc@126.com	邮政地址	北京市-北京市-潘家园南里17号
	邮编	100021	单位名称	中国医学科学院肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	中国医学科学院肿瘤医院	石远凯	中国	北京市	北京市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2024-07-18

进行中 （尚未招募）

目标入组人数	国内: 80 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息