登记号	CTR20242756
相关登记号
药物名称	TM471-1胶囊   曾用名:
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	复发或难治B细胞非霍奇金淋巴瘤
试验专业题目	评价BTK抑制剂TM471-1胶囊在B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步药效的I期临床试验
试验通俗题目	评价TM471-1胶囊在B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中的安全性、有效性
试验方案编号	ZW-TM471-1-C010	方案最新版本号	V1.1
版本日期:	2024-05-03	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	余丽芳	联系人座机	0373-6358900	联系人手机号	18262633057
联系人Email	lfyu@emicropharm.com	联系人邮政地址	河南省-新乡市-凤泉区产业集聚区知微生物	联系人邮编	453003

剂量爬坡阶段：主要目的： （1）观察口服TM471-1胶囊单药在复发或难治B细胞NHL患者中的安全性和耐受性；（2）探索复发或难治B细胞NHL患者口服TM471-1胶囊单药的最大耐受剂量（maximal tolerated dose，MTD），II期推荐剂量（recommend phase 2 dose，RP2D）和剂量限制性毒性（dose-limiting toxicity，DLT）。次要目的：（1）评估TM471-1胶囊的药代动力学（pharmacokinetics，PK）特征；（2）评估TM471-1胶囊的药效学（pharmacodynamics，PD）特征； （3）初步观察TM471-1胶囊单药的抗肿瘤活性。 剂量扩展阶段：主要目的：评估TM471-1胶囊单药的有效性。次要目的：（1）评估TM471-1胶囊单药的安全性和耐受性；（2）探索TM471-1胶囊在脑脊液中的分布。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 根据 2022 版世界卫生组织（WHO）造血与淋巴组织肿瘤分类，经组织病理学确诊的 NHL（如SLL/CLL/MCL/ FL/ MZL/DLBCL/WM等），经标准治疗失败或者不耐受标准治疗手段（DLBCL和FL至少经过2线治疗;标准治疗不耐受的定义为经历了由标准治疗引起的3级或更高的不良事件并导致停止治疗。）；既往应接受过CD20单抗治疗； 2 剂量扩展阶段需要未接受过BTK抑制剂的治疗； 3 低级别淋巴瘤患者必须处于进展阶段并需要治疗，如CLL/SLL，根据2018 iwCLL指南至少符合一条CLL/SLL需要治疗的指征，WM需要血清免疫球蛋白M (IgM)， IgM最低水平≥正常上限(ULN)的2倍； 4 除SLL/CLL外至少具有1个可测量的肿瘤病灶，结内病灶最大横径需＞1.5cm，结外病灶最大横径需＞1.0cm； 5 年龄≥18周岁，性别不限； 6 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为≤2； 7 预期生存期≥12周； 8 实验室检查结果必须符合以下要求（进行实验室检查的前7天内不允许给予任何血液成分、短效细胞生长因子等药物；前14天不允许给予长效细胞生长因子。）： ①血液：中性粒细胞绝对计数（NEU）≥1.0x109/L，血小板（PLT）≥75x109/L，血红蛋白≥8.0g/dL； ②凝血功能：国际标准化比值（INR）和部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5倍正常值上限（ULN）； ③门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3.0ULN；血清总胆红素≤I.5ULN，若有明确的Gilbert综合症（非结合型高胆红素血症），总胆红素≤3.0ULN； ④肾脏:血清肌酐（Scr）≤2ULN，或肌酐清除率（Ccr）≥50ml/min（根据CockcroftandGault公式，见附录8）。 9 既往抗肿瘤治疗或外科手术的所有急性毒性反应缓解至NCI-CTCAE版本5.0≤1级（脱发、血液学或研究者认为对患者无安全风险的其他毒性除外）； 10 所有入组患者均应在整个治疗期间及治疗结束后90天内采取医学认可的避孕措施；对于绝经前有生育可能的妇女（如绝经未超过2年以上或未进行手术绝育）必须在开始治疗之前的7天内做血妊娠试验，血娠试验结果必须为阴性（如果筛选期血妊娠结果超过7天，需进行用药前血清妊娠试验，获取用药前7天内的合格结果后方可入组），必须为非哺乳期；男性受试者应避免在研究期间以及研究药物最后一次服用后90天内捐献精子； 11 受试者须愿意接受骨髓检查； 12 自愿入组并签署知情同意书，遵循试验治疗方案和访视计划。
排除标准	1 根据 2022 版世界卫生组织（WHO）造血与淋巴组织肿瘤分类，确诊以下疾病者：伯基特（Burkit）淋巴瘤或类伯基特淋巴瘤，母细胞性淋巴瘤或白血病，移植后淋巴组织增生性疾病（PTLD）。 2 既往接受过异体干细胞移植的患者。 3 给药前3个月内接受过嵌合抗原受体修饰的T细胞（CAR-T）或自体干细胞移植治疗的患者。 4 对于TM471-1胶囊及其任一辅料过敏者。 5 首次用药前4周内或间隔5个半衰期内（按两者中更短者计算）接受过以下治疗的受试者： ①包括骨髓抑制性化疗、靶向治疗、生物治疗和/或免疫治疗的抗肿瘤治疗； ②任何种类的干预性临床研究治疗； 6 首次用药前在4周内进行过大手术或严重外伤的患者以及放疗等设备治疗的患者。 7 首次用药前2周内接受过以下治疗的受试者： ①以抗肿瘤为目的的类固醇类药物或中草药治疗； ②使用强效CYP3A4抑制剂或诱导剂药物（附录4）。 8 过去两年内曾患有除本研究目标适应症以外的其他恶性肿瘤，但经过根治性治疗的皮肤基底细胞癌、甲状腺癌和宫颈原位癌除外。 9 任何严重的和/或未能控制的系统性疾病（包括活动期的≥CTCAE2级的临床严重感染，药物无法控制的高血压，糖尿病，严重的血管栓塞，无法控制的出血，严重的肝肾或代谢性疾病，如肝硬化、肾衰竭和尿毒症等）。 10 心脏功能和疾病符合下述情况之一： ①有临床意义的QTc间期延长病史，或筛选期QTc间期女性>470ms、男性>450ms；或其他显著的心电图（ECG）异常，包括II型二度房室传导阻滞，在计划开始TM471-1治疗前6个月内出现心动过缓（心室率低于50次/分） ②美国纽约心脏病学会（New York Heart Association，NYHA）分级 ≥2级的充血性心力衰竭； ③六个月内发生过不稳定型心绞痛、心肌梗塞，或者在筛选时存在需要治疗的心律失常，左室射血分数（Left ventricular ejection, LVEF）<50%；原发性心肌病（如扩张型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌病、限制型心肌病、未定型心肌病）； 11 既往有自身免疫性疾病史，包括但不限于系统性红斑狼疮、银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病、自身免疫性甲状腺疾病、多发性硬化等患者。下列疾病除外： ①仅通过激素替代治疗可以控制或无症状的甲状腺功能减退； ②无需全身治疗的皮肤病（如白癜风、银屑病）； ③已控制的乳糜泻。 12 临床表现可能难以控制的疾病状态，包括但不限于： ①人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，梅毒感染，乙肝表面抗原（HBsAg）阳性、或HBsAg阴性但HBcAb阳性且HBV-DNA拷贝数高于正常值范围，HCV感染（即HCV抗体阳性，同时HCV- RNA高于正常值）、临床难以控制的活动性细菌和真菌感染； ②伴有明显症状（如头痛、恶心、呕吐等）的中枢侵犯的患者； ③溶血性贫血或免疫性血小板减少性紫癜。 13 入组时有活动性出血，或正在服用抗凝药物(如华法林、苯丙香豆素)。 14 任何影响患者吞服药物的情况。以及严重影响试验药物吸收或药代动力学参数的情况，包括具有临床意义的活动性吸收不良综合征、难以控制的恶心呕吐、短肠综合征等。 15 妊娠期、哺乳期女性患者或育龄女性的基线血妊娠试验检测阳性。 16 首次给药前4周内接种过活疫苗或计划在试验期间接种活疫苗。 17 研究者认为不适合参加本试验的其他情况。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:TM471-1胶囊 英文通用名:TM471-1Capsules 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:50mg/粒、60粒/瓶 用法用量:口服，每日1次，每次50mg 用药时程:剂量爬坡分单次给药期和多次给药期，单次给药期，给药1次，观察3天；多次给药期每28天为一个治疗周期，连续用药直至受试者出现不能耐受、疾病进展、新的抗肿瘤治疗或死亡（以先发生者为准） 2 中文通用名:TM471-1胶囊 英文通用名:TM471-1Capsules 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:100mg/粒、60粒/瓶 用法用量:口服，每日1次或2次，每次100mg（QD），200mg（QD），400mg（QD），200（BID），800mg(QD) 用药时程:剂量爬坡分单次给药期和多次给药期，单次给药期，给药1次，观察3天；多次给药期每28天为一个治疗周期，连续用药直至受试者出现不能耐受、疾病进展、新的抗肿瘤治疗或死亡（以先发生者为准）

对照药

序号 名称 用法 暂未填写此信息

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 DLT观察期内DLT的发生情况。 第一个试验周期结束 安全性指标 2 探索复发难治性B细胞NHL患者口服TM471-1单药的MTD和RP2D。 研究试验结束 安全性指标 3 客观缓解率（ORR） 研究试验结束 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 暂未填写此信息

无 有

1	姓名	朱军	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010-88196109	Email	Zhujun3346@163.com	邮政地址	北京市-北京市-海淀区阜成路52号
	邮编	100142	单位名称	北京肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	北京肿瘤医院	朱军	中国	北京市	北京市
2	河南省肿瘤医院	周可树	中国	河南省	郑州市
3	郑州大学第一附属医院	张旭东	中国	河南省	郑州市
4	郴州市第一人民医院	梁欣荃/张永东	中国	湖南省	郴州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2024-07-15

进行中 （招募中）

目标入组人数	国内: 39 ；
已入组人数	国内: 7 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2024-10-22；
第一例受试者入组日期	国内：2024-11-01；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息