登记号	CTR20241956
相关登记号	CTR20210034,CTR20244078
药物名称	TGRX-678片   曾用名:
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	复发难治性加速期慢性髓细胞性白血病
试验专业题目	一项单臂、开放、多中心评价TGRX-678治疗经第三代TKI治疗后的复发难治性加速期慢性髓细胞性白血病的有效性和安全性的II期临床研究
试验通俗题目	一项单臂、开放、多中心评价 TGRX-678 治疗经第三代 TKI 治疗后耐药或不耐受的加速期慢性髓细胞性白血病的有效性和安全性的 II 期临床研究
试验方案编号	TGRX-678-2001	方案最新版本号	V1.2
版本日期:	2024-07-01	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	吕颖坤	联系人座机	0755-86934300	联系人手机号	18602219981
联系人Email	yingkun.lv@tjrbiosciences.com	联系人邮政地址	广东省-深圳市-广东省	联系人邮编	518057

主要目的 队列1：评估TGRX-678治疗第一代、第二代和第三代TKI（泊那替尼、奥雷巴替尼）治疗后复发难治性CML-AP且不伴T315I突变受试者的有效性。 队列2：评估TGRX-678治疗≥2个TKI（至少含一个第三代TKI）治疗后复发难治性CML-AP且伴T315I突变受试者的有效性。 次要目的 进一步评估TGRX-678在队列1和队列2 CML-AP受试者中的有效性，包括血液学反应、细胞遗传学反应、分子学反应和临床结局等。 评估TGRX-678在CML-AP受试者中的安全性。 探索性目的 探索TGRX-678的群体药代动力学（PopPK）特征。 探索TGRX-678治疗过程中的BCR-ABL1激酶区及以外的基因突变和耐药/疾病进展的相关性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 签署书面知情同意书； 2 筛选时受试者年龄在18周岁及以上，性别不限； 3 经第三代 TKI 治疗后耐药或不耐受的 CML-AP 患者： 队列1： CML-AP且不伴T315I突变要求至少接受过第一代、第二代和第三代TKI。 队列2： CML-AP且伴T315I突变患者要求T315I突变后接受过奥雷巴替尼或泊那替尼或其他对T315I突变敏感的TKI治疗（进入本研究前样本需要送检中心实验室）。 其中，第一代TKI指伊马替尼，第二代TKI包括氟马替尼、达沙替尼和尼洛替尼，第三代 TKI 包括奥雷巴替尼和泊那替尼，境外上市且境内尚未上市或境内临床试验的其他 TKI 可按照对应方式计为接受过某一线 TKI 治疗。 既往应在AP期接受过至少一种TKI治疗，除非研究者根据既往用药史判断已不能获益。对于CP期接受的已耐药或不耐受的TKI治疗，可计入所要求的TKI种数中，且预期AP期再重新接受该TKI治疗反应不佳。 CML-CP治疗耐药定义为（至少需符合1条标准）：未能获得完全血液学反应（治疗3 个月前）、微小细胞遗传学反应（治疗6 个月前）或主要细胞遗传学反应（治疗12 个月前），或出现新的 BCR-ABL1 激酶域突变或新的克隆演变。CML-CP患者如果接受TKI治疗的任何时间内出现反应的丢失或未达到完全细胞遗传学反应时出现激酶域突变或进展为CML-AP或CML-BP，也被视为耐药。 CML-CP治疗不耐受的定义为：因毒性而无法耐受当前TKI治疗，或服用当前TKI后疾病进展，因毒性而无法接受更大剂量。 4 按照 ELN 2020 的诊断标准确定为加速期 CML 患者； CML-AP的耐药定义如下（至少需符合1条标准）： a. 治疗开始后3个月：未能获得MaHR； b. 治疗开始后任意时间，失去MaHR； c. 治疗开始后任意时间，在无MaHR的情况下，出现新的BCR::ABL激酶区突变。 CML-AP治疗不耐受的定义如下（至少需符合1条标准）： a. 非血液学不耐受：无MaHR的CML-AP受试者，出现与治疗相关的3或4级非血液毒性；或者持续存在2级毒性，对包括剂量调整（因优先考虑受试者的最大受益而不进行降低剂量的情况除外）在内的最佳治疗无反应的受试者； b. 血液学不耐受：无MaHR的CML-AP受试者，出现与治疗相关的4级血液毒性超过7天；或治疗中将剂量减至最低有效剂量后，复发3或4级毒性（ANC或血小板）的受试者。 5 东部肿瘤协作组（ECOG）的表现状态≤2； 6 最低预期寿命≥3个月； 7 必需满足下列血液学指标，要求检测前14天内未经过输血或任何血液制品、未使用细胞因子）：血红蛋白≥60 g/L；中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.0×109/L；血小板≥100×109/L（除外由于疾病引起）； 8 良好的肾功能，定义为血清肌酸酐<1.5正常上限； 9 良好的肝功能，定义为： 总胆红素<1.5×ULN； 丙氨酸转氨酶（ALT[SGPT]）和天冬氨酸转氨酶（AST[SGOT]）<2.5×ULN（如肝脏受白血病影响，则ALT和AST<5×ULN）； 10 良好的凝血功能：凝血酶原时间（PT）<1.5×ULN；国际标准化比率（INR）<1.5×ULN，活化部分凝血活酶时间（APTT）<1.5×ULN； 11 正常的胰腺功能，定义为脂肪酶和淀粉酶<1.5×ULN； 12 经心电图评估筛查结果表明正常的QTc间隔，定义为男性≤450ms，女性≤470ms； 13 筛选期妊娠检查阴性（有生育能力的女性）； 14 同意在整个研究过程中（从签署知情同意书之日起至末次给药后28天）与其性伴侣使用有效的避孕方式（仅针对有生育能力的男性及女性受试者）。
排除标准	1 试验药物首次给药之前5 个半衰期内接受过TKI治疗，或先前使用TKI药物相关的非血液学AEs未恢复至1级或以下（NCI CTCAE V5.0）（脱发除外）； 2 接受其他抗肿瘤治疗且符合以下任一情况者：在试验药物首次给药前24小时内接受阿那格雷，首次给药前14天内接受干扰素、阿糖胞苷或免疫疗法，或首次给药前28天内接受任何其他细胞毒性化学疗法（除外羟基脲）、放射疗法或研究性疗法（研究性疗法为不包含任何TKI类药物的研究性疗法）； 3 需要同时使用免疫抑制剂治疗（除用于短期治疗的皮质类固醇，定义为：7天以内，每日激素剂量小于30 mg强的松或等同剂量的其它皮质类固醇激素）； 4 筛选期1个月内服用过与尖端扭转性心动过速相关的药物； 5 合并其他疾病需要使用与研究药物可能有药物相互作用的药物（如CYP2C8底物和中强效CYP3A4诱导剂或抑制剂）； 6 曾接受过自体或异体造血干细胞移植者； 7 有活动性中枢神经系统疾病的受试者； 8 已达到主要血液学反应（MaHR）的CML加速期患者； 9 既往曾进展为BP的CML-AP患者； 10 有明显或未经控制的心血管疾病，包括但不限于： 首次给药前3个月内发生心肌梗死； 首次给药前3个月内出现不稳定心绞痛； 首次给药前3个月内发生充血性心力衰竭； 左室射血分数（LVEF）≤50%，心脏超声肺动脉收缩压＞50mmHg；或者有肺动脉高压相关临床症状； 11 患有任何心脏或血管疾病病史，如高血压（收血压>140mmHg和或舒张压>90mmHg），或受试者需要服用已知可能造成心电图QT间期延长的药物。原发性高血压患者如果使用抗高血压药物可以控制血压稳定（<140mmHg/90mmHg，且1个月内无血压波动超过160mmHg/100mmHg）可以入组； 12 试验药物首次给药前试验药物首次给药前2周内服用有明确的抗肿瘤适应症的中药； 13 患有与CML无关的严重出血性疾病； 14 既往使用TKI治疗CML过程中，出现过严重的心血管疾病情况（包括心肌梗塞、不稳定心绞痛、严重心律失常和充血性心力衰竭等）； 15 首次给药前3年内有胰腺炎病史或酗酒史； 16 有不受控制的高甘油三酯血症（甘油三酯>450 mg/dL，即5.1 mmol/L）； 17 有吸收不良综合征或其他可能影响试验药物吸收的胃肠道疾病； 18 在过去5年中被诊断患有另一种原发性恶性肿瘤（已在5年内被治愈的非黑色素瘤皮肤癌、原位宫颈癌或控制的前列腺癌除外）； 19 首次给药前14天内接受大手术（小手术除外，如骨髓活检）； 20 持续或活动性感染（包括已知的梅毒螺旋体、人类免疫缺陷病毒[HIV]、乙型肝炎病毒[HBV]或丙型肝炎病毒[HCV]感染；乙型肝炎病毒活动性感染定义为：对乙肝表面抗原阳性的受试者，HBV DNA≥2000拷贝/ml或≥500IU/ml；丙型肝炎病毒活动性感染定义为：对HCV抗体阳性的受试者，丙肝病毒RNA阳性）； 21 研究者或医学监查人员认为存在不适合参加本试验的任何情况，如患者存在影响试验药物安全性评估的疾病，患者依从性较差等。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:TGRX-678片 英文通用名:TGRX-678 Tablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:40mg 用法用量:240 mg，每天1次，空腹口服 用药时程:每28天为一个治疗周期，持续最多24个周期
对照药	序号 名称 用法 暂未填写此信息

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 主要血液学反应（MaHR） 首次治疗后6个月 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 MaHR率、CHR率、MCyR率、CCyR率、MMR率 首次治疗后6个月 有效性指标 2 缓解发生时间（TTR）、疗效持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS） 整个研究期间 有效性指标 3 不良事件（TEAE） 整个治疗期间 安全性指标 4 生命体征、体格检查、12导联心电图、临床实验室检查指标（血常规、尿常规、血生化、凝血功能）、ECOG评分等与基线比较的变化 整个治疗期间 安全性指标

无 有

1	姓名	江倩	学位	博士	职称	主任医师
	电话	010-88326666	Email	Jiangqian@medmail.com	邮政地址	北京市-北京市-西城区西直门南大街11号
	邮编	100044	单位名称	北京大学人民医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	北京大学人民医院	江倩	中国	北京市	北京市
2	华中科技大学同济医学院附属协和医院	黎纬明	中国	湖北省	武汉市
3	河南省肿瘤医院	张龑莉	中国	河南省	郑州市
4	南方医科大学南方医院	王蔷	中国	广东省	广州市
5	苏州大学附属第一医院	陈苏宁	中国	江苏省	苏州市
6	中国医学科学院血液病医院	刘兵城	中国	天津市	天津市
7	上海交通大学医学院附属瑞金医院	糜坚青/周励	中国	上海市	上海市
8	浙江大学医学院附属第一医院	黄健	中国	浙江省	杭州市
9	中国医科大学附属盛京医院	刘卓刚	中国	辽宁省	沈阳市
10	深圳市第二人民医院	杜新	中国	广东省	深圳市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京大学人民医院伦理审查委员会	同意	2024-05-13
2	北京大学人民医院伦理审查委员会	同意	2024-07-17

进行中 （招募中）

目标入组人数	国内: 40 ；
已入组人数	国内: 6 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2024-07-04；
第一例受试者入组日期	国内：2024-07-19；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息