登记号	CTR20241819
相关登记号	CTR20210852,CTR20223444
药物名称	HL08
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	2型糖尿病
试验专业题目	一项评价 HL08 对单纯依靠饮食和运动血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者的疗效和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分 组的 II 期临床研究
试验通俗题目	评价重组 Exendin-4-Fc 融合蛋白注射液的安全性、耐受性研究
试验方案编号	HL[HL08]-Ⅱ-2024	方案最新版本号	V1.1
版本日期:	2024-05-07	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	叶承霖	联系人座机	0373-3559868	联系人手机号	15249711220
联系人Email	ycl13358@hualan.com	联系人邮政地址	河南省-新乡市-华兰大道甲1号	联系人邮编	453003

主要目的: 通过糖化血红蛋白（HbA1c）自基线到第12周的变化，评价不同剂量HL08（0.75mg、1.5mg和3mg）每周一次（QW）皮下注射对单纯依靠饮食和运动血糖控制不佳的T2DM患者的疗效。 次要目的: 评价不同剂量HL08在T2DM患者中的安全性。 评价不同剂量HL08在T2DM患者中的血糖调控作用。 评价HL08在T2DM患者中的群体药代动力学（PopPK）特征。 评价HL08在T2DM患者中的免疫原性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 70岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 签署知情同意书时年龄为18-70周岁（包括界值）的男性或女性； 2 根据世界卫生组织（WHO）1999年颁布的糖尿病诊断标准确诊T2DM至少12周； 3 筛选前接受饮食和运动干预至少12周； 4 筛选前12周内未接受过任何降糖药物治疗（包括口服及注射类药物、以降糖为目的的中成药、中药饮片或草药，或试验性抗糖尿病产品等），且筛选前1年内胰岛素连续使用≤7天； 5 筛选时HbA1c≥7.5%且≤11.0%（本地实验室）且随机前1周（V3）HbA1c≥7.0%且≤10.5%（中心实验室）； 6 筛选时FPG≤13.9 mmol/L（本地实验室）且随机前1周（V3）FPG≤13.9 mmol/L（中心实验室）； 7 筛选时和随机前（V4）BMI≥19.0 kg/m2且≤35.0 kg/m2； 8 对试验目的充分了解，愿意签署书面知情同意书（ICF），能够和研究者进行良好沟通，并能理解和遵守本研究规定的各项要求。
排除标准	1 符合WHO诊断标准（1999年）的1型糖尿病患者或既往确诊其他类型糖尿病（如胰腺损伤所致糖尿病、库欣综合征或肢端肥大症引起的糖尿病等）患者； 2 既往有自身免疫病史（包括但不限于类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和血管炎）且经研究者判断可能对试验药物研究结果产生影响； 3 既往有严重的糖尿病慢性并发症病史（如增殖性视网膜病变或黄斑水肿、痛性糖尿病神经病变、糖尿病足等）； 4 筛选时或随机前1周（V3）伴有未能以稳定药物剂量（指剂量稳定3个月或以上）控制的甲状腺功能异常，无需治疗的亚临床甲减除外； 5 既往有甲状腺髓样C细胞增生、局灶性增生或癌变（包括偶发性、家族性或局部的多发性内分泌腺瘤（MEN）2A或2B型综合征）的任何个人或家族病史； 6 筛选前或随机前患有慢性胰腺炎或急性胰腺炎； 7 筛选前6个月内至随机前发生过糖尿病酮症酸中毒、高渗高血糖综合征等糖尿病急性代谢紊乱； 8 筛选前5年内有任何类型的恶性肿瘤（无论治愈与否）； 9 既往有明确诊断的精神疾病病史； 10 筛选前3个月内至随机前患有严重感染或正处于感染急性期，或严重外伤、进行过重大手术，经研究者判断不宜参加本研究； 11 经研究者判断患有严重的胃排空异常疾病（如：严重糖尿病胃轻瘫或胃出口梗阻）、进行过胃旁路术（肥胖症治疗）或长期服用对胃肠动力有直接影响的药物； 12 筛选前6个月内至随机前，发生过以下心血管事件：需要住院治疗的不稳定型心绞痛、急性心肌梗死、冠状动脉旁路移植术、经皮冠状动脉介入治疗（诊断性血管造影可以入组）、心力衰竭（纽约心脏病协会（NYHA）分级为Ⅲ或IV级的充血性心力衰竭）、房性或室性心律失常（如：心房颤动、室性心动过速、长QT间期综合征）、心脏起搏器或去纤颤器移植、短暂性脑缺血发作或脑血管意外（卒中）； 13 筛选前3个月内至随机前发生过3级低血糖事件，或筛选前1年内出现反复发作（≥3次）的3级低血糖事件； 14 筛选前使用了以下任何一种药物或治疗：GLP-1 受体激动剂、GLP-1 类似物、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂或任何其它肠促胰岛素类似物治疗（如：艾塞那肽、度拉糖肽、利拉鲁肽、西格列汀、维格列汀等）； 15 筛选前 2 周内或随机前使用过全身性糖皮质激素治疗（吸入性或局部外用糖皮质激素治疗除外）； 16 筛选前 1 年内或随机前使用过任何免疫抑制剂，或者使用过经研究者判断可能对试验药物研究结果产生影响的药物； 17 筛选前 3 个月内，接受医学或非医学性体重管理，包括未经批准的体重管理药物或产品，或筛选前 3 个月内体重变化幅度≥5%（以受试者自述为准），或随机前（V4）与筛选时（V1）相比体重变化幅度（增重或减轻）≥5%； 18 筛选前 3 个月内至随机前使用的调脂药物（如他汀类、贝特类药物）剂量不稳定； 19 筛选时病毒学检查：乙型肝炎表面抗原阳性且乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）>正常值上限（ULN）、或丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且丙肝病毒核糖核酸（HCV-RNA）>ULN、或梅毒抗体（TP-Ab）阳性；或人类免疫缺陷病毒抗体（HIVAb）阳性；筛选前或随机前患有急性或慢性肝炎、有严重的肝病症状和体征（患有非酒精性脂肪肝的患者除外）； 注：仅 HBsAg 阳性者需检测 HBV-DNA，仅 HCV 抗体阳性者需检测 HCV-RNA。 20 筛选时或随机前（V4）血压控制不佳（收缩压≥160 mmHg 或舒张压≥100 mmHg）； 21 筛选时或随机前 1 周（V3）实验室参数在下列任一范围内： a) 丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≥2.5×ULN； b) 降钙素≥50 pg/mL； c) 淀粉酶和/或脂肪酶>1.5×ULN； d) 甘油三酯≥5.65 mmol/L（500 mg/dL）； e) 男性受试者血红蛋白<12 g/dL（<120 g/L），女性受试者血红蛋白<11 g/dL（<110 g/L）； f) 估算肾小球滤过率（eGFR）<60 mL/min/1.73m2 或尿蛋白≥++； 22 筛选时或随机前（V4）12-ECG 存在有临床意义的异常且需要接受治疗或密切随访（如 II 度或 III 度房室传导阻滞、房颤、房扑、预激综合征等）；筛选时或随机前（V4）Fridericia 公式校正的 QT 间期（QTcF）>450 毫秒（男性）或 QTcF>470 毫秒（女性）； 23 筛选时妊娠或哺乳期女性受试者，或受试者（包括男性受试者的女性伴侣）自签署知情同意书前 1 个月内至末次给药后 3 个月内有生育计划或捐精计划，或有生育可能的受试者拒绝采取可靠的避孕措施进行避孕； 24 经研究者判断存在严重的药物过敏史或特应性变态反应性疾病史，或已知对试验药物或其制剂辅料存在过敏反应或超敏反应，或对恩格列净和二甲双胍或其制剂辅料均存在过敏反应或超敏反应； 25 筛选前3个月或其他干预性临床研究的试验用药品5个半衰期（t1/2）（以时间长者为准）内参加过任何干预性临床研究（若其他干预性研究筛选失败可以参与本研究）； 26 筛选前3个月内有献血史（≥400 mL）或失血≥400 mL，或在研究期间计划献血； 27 筛选前6个月内经常饮酒，即每周饮酒超过14单位酒精（1单位=360 mL啤酒或45 mL酒精量为40%的烈酒或150 mL葡萄酒）； 28 筛选前12个月内有药物滥用史（定义为大量反复使用与医疗目的无关的依赖性药物或物质，包括成瘾性及习惯性药物，引起身体和精神依赖性）； 29 研究者判断，受试者不能遵从本方案要求，如在研究期间不能坚持饮食和运动干预，不能按照方案要求用药与进餐，不能及时进行自我血糖监测（SMBG）并进行记录； 30 因其他原因而不能完成本研究，或经研究者判断具有其他不宜参加试验的情况。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:HL08 英文通用名:HL08 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:1.5 mg/0.5 mL/瓶 用法用量:腹部（脐周）皮下注射，QW给药；研究期间，尽量在每周同一天注射；可在一天中任意时间（无需考虑进餐时间）进行注射。 用药时程:QW给药，研究期间，尽量在每周同一天注射；可在一天中任意时间（无需考虑进餐时间）进行注射。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂注射液 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:0.5 mL/瓶 用法用量:腹部（脐周）皮下注射，QW给药；研究期间，尽量在每周同一天注射；可在一天中任意时间（无需考虑进餐时间）进行注射。 用药时程:QW给药，研究期间，尽量在每周同一天注射；可在一天中任意时间（无需考虑进餐时间）进行注射。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 HbA1c相对基线的变化值。 治疗结束时（第12周） 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 HbA1c<7%的受试者比例。 第4、8、12周 有效性指标 2 HbA1c≤6.5%的受试者比例。 第4、8、12周 有效性指标 3 HbA1c相对于基线值的变化。 第4、8周 有效性指标 4 空腹血糖（FPG）相对于基线值的变化。 第4、8、12周 有效性指标 5 餐后2小时血糖相对基线值的变化。 第4、8、12周 有效性指标 6 其他与血糖调控相关的次要疗效指标：空腹胰岛素、空腹C肽相对于基线值的变化。 第4、8、12周 有效性指标 7 高血糖挽救治疗发生率。 导入期至随访期 有效性指标 8 受试者体重相对于基线值的变化。 第4、8、12周 安全性指标 9 受试者体重指数（BMI）相对于基线值的变化。 第12周 有效性指标 10 血脂（总胆固醇[TC]，甘油三酯[TG]，高密度脂蛋白胆固醇[HDL-C]，低密度脂蛋白胆固醇[LDL-C]）相对于基线值的变化。 第4、8、12周 有效性指标 11 血压相对于基线值的变化。 第4、8、12周 有效性指标 12 腰围相对于基线值的变化。 第12周 有效性指标 13 低血糖事件发生率。 导入期至随访期 安全性指标 14 体格检查。 14周 安全性指标 15 生命体征。 14周 安全性指标 16 12 导联心电图（12-ECG）。 14周 安全性指标 17 临床实验室检查（血常规、血生化、尿常规、凝血功能和甲状腺功能）。 14周 安全性指标 18 不良事件（AE）发生率。 14周 安全性指标 19 抗 HL08 抗体（免疫原性）阳性率、中和抗体阳性率及抗体滴度情况。 第 0、4、8、12 周 安全性指标 20 分析 HL08 的血药浓度，评估各治疗时间点个体和各组人群的血药浓度及 PopPK 特征。 随访期 有效性指标

无 有

1	姓名	纪立农	学位	博士	职称	主任医师、内分泌科主任
	电话	13910978815	Email	jiln@bjmu.edu.cn	邮政地址	北京市-北京市-北京市西城区西直门南大街11号
	邮编	100032	单位名称	北京大学人民医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	北京大学人民医院	纪立农	中国	北京市	北京市
2	淮安市第二人民医院	胡文	中国	江苏省	淮安市
3	南阳市第一人民医院	王翼华	中国	河南省	南阳市
4	南阳医学高等专科学校第一附属医院	柳德学	中国	河南省	南阳市
5	河南大学淮河医院	庞妩燕	中国	河南省	开封市
6	河南科技大学第一附属医院	马瑜瑾	中国	河南省	洛阳市
7	三门峡市中心医院	王万民	中国	河南省	三门峡市
8	石家庄市第二医院	王军芬	中国	河北省	石家庄市
9	石家庄市人民医院	赵志刚	中国	河北省	石家庄市
10	哈尔滨医科大学附属第四医院	成志锋	中国	黑龙江省	哈尔滨市
11	吉林大学第二医院	蔡寒青	中国	吉林省	长春市
12	吉林国文医院	孙晓坤	中国	吉林省	长春市
13	盘锦辽油宝石花医院	张新	中国	辽宁省	盘锦市
14	郯城县第一人民医院	王开红	中国	山东省	临沂市
15	菏泽市立医院	杨明明	中国	山东省	菏泽市
16	常德市第一人民医院	欧阳文	中国	湖南省	常德市
17	池州市人民医院	何启胜	中国	安徽省	池州市
18	大同市第三人民医院	刘艳	中国	山西省	大同市
19	晋城大医院	张丽丽	中国	山西省	晋城市
20	保定市第一中心医院	张云良	中国	河北省	保定市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京大学人民医院伦理审查委员会初审意见	修改后同意	2024-04-25
2	北京大学人民医院伦理审查委员会伦理审查批件	同意	2024-05-11

已完成

目标入组人数	国内: 144 ；
已入组人数	国内: 146 ；
实际入组总人数	国内: 146  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2024-07-08；
第一例受试者入组日期	国内：2024-07-29；
试验完成日期	国内：2025-04-02；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息