登记号	CTR20240727
相关登记号
药物名称	ISM8207胶囊   曾用名:
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	晚期实体瘤和复发/难治性B细胞淋巴瘤
试验专业题目	一项评价ISM8207治疗晚期实体瘤和复发/难治性B细胞淋巴瘤受试者的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的I期、开放性、多中心、首次人体研究
试验通俗题目	评价ISM8207治疗晚期实体瘤和复发/难治性B细胞淋巴瘤受试者的I期研究
试验方案编号	ISM8207_101	方案最新版本号	V1.1
版本日期:	2024-01-10	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	刘逸晨	联系人座机	021-50831718	联系人手机号
联系人Email	Insilico-Clinicaltrial@insilico.ai	联系人邮政地址	上海市-上海市-金科路2889弄C座9楼	联系人邮编	201203

本试验主要目的旨在评价ISM8207治疗晚期实体瘤和复发/难治性B细胞淋巴瘤受试者的安全性和耐受性和确定ISM8207治疗晚期实体瘤和R/R B细胞淋巴瘤受试者的II期推荐剂量。本试验次要目的为评价ISM8207治疗晚期实体瘤和R/R B细胞淋巴瘤受试者的初步临床疗效以及评估ISM8207单次及多次给药后的药代动力学特征。本试验探索性目的为探索ISM8207的代谢物和评价ISM8207的药效动力学特征。

试验分类	安全性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 签署知情同意书时年龄≥18岁的男性或女性受试者。 2 对于实体瘤受试者： -经组织学或细胞学确诊（原发性肝癌可接受影像学诊断）为晚期实体瘤。 -无标准治疗方案，或标准治疗后复发或进展，或标准治疗方案无效。 -在剂量递增部分（第1部分）有可测量或可评估病灶，在剂量扩展部分（第2部分）至少有一个可测量靶病灶（根据实体瘤疗效评价标准 RECIST v1.1定义） 3 对于淋巴瘤受试者： -经组织学确诊为B细胞淋巴瘤（根据2016年WHO分类）。 -既往接受过至少一次规范治疗，包括但不限于CD20抗体、或烷化剂和类固醇或布鲁顿酪氨酸激酶BTK抑制剂， -符合复发或难治的情况之一：复发的定义为：患者达到CR或PR，缓解持续≥6个月后疾病进展；难治的定义为：治疗无效（未获CR和PR），或治疗期间或缓解持续＜6个月即发生疾病进展。对于套细胞淋巴瘤(MCL) 和慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL)，既往治疗需包括BTK抑制剂和免疫化疗方案，或使用BTK抑制剂治疗失败复发、不耐受后，不适合接受含抗CD20单抗的治疗方案治疗。 -有可评估病灶：若根据Lugano 2014标准，至少有一个可测量病灶：淋巴结病灶最长直径>1.5 cm（结外病灶>1.0 cm），且在2个垂直维度上可测量。 4 美国东部肿瘤协作组功能状态（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status，ECOG PS）评分≤1。 5 研究者判断预期生存期≥12周。 6 受试者经医学评估（首次研究治疗给药前7天内）确定器官功能良好，包括： -血液学状态良好，定义为：中性粒细胞绝对值计（ANC）≥1.5×109/L、血红蛋白≥90 g/L、血小板≥100×109/L。在检测前14天内不允许接受血小板输注、红细胞输注或造血生长因子治疗，在检测前21天内不允许接受聚乙二醇化G-CSF或促红细胞生成素（EPO）治疗。 -肝功能良好，定义为：血清总胆红素≤1.5×正常值上限（ULN）（若确诊吉尔伯特综合征，总胆红素≤3×ULN且直接胆红素≤1.5×ULN）；血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）/天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN（若确诊肝转移，≤5.0×ULN）。 -肾功能良好，定义为：肌酐清除率>60 mL/min。 -凝血功能良好，定义为（包括接受抗凝治疗时）：凝血酶原时间（PT）<1.3×ULN，活化部分凝血活酶时间（APTT）<1.3×ULN。如果受试者正在接受抗凝治疗，则必须在首次研究治疗给药前至少1个月内接受稳定剂量的抗凝剂。 7 女性受试者必须在参加研究期间和研究治疗结束后90天内采取充分的避孕措施（附录3），不得哺乳；有生育能力的女性受试者必须在首次给药前7天内进行血清β-人绒毛膜促性腺激素（beta-human chorionic gonadotropin，β-hCG）妊娠试验；无生育能力的女性受试者必须在筛选时满足以下标准之一： -达到绝经后状态，绝经的详细定义参考美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）乳腺癌指南（v4.2022）。 -接受过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术等不可逆绝育手术，并有明确记录。 8 有生育能力的男性受试者必须在参加研究期间和研究治疗结束后90天内采取充分的避孕措施。男性受试者还必须在参加研究期间和研究治疗末次给药后90天内避免捐献精子。 9 能够吞咽进服药物。 10 能够提供签署的知情同意书，包括遵循知情同意书和本研究方案中所列出的要求和限制条件。
排除标准	1 存在已知的活动性或未经治疗的中枢神经系统（CNS）转移。 2 伯基特淋巴瘤/白血病、浆细胞骨髓瘤、浆母细胞淋巴瘤。 3 曾接受过异基因干细胞移植或首次接受研究药物前3个月内接受过自体干细胞移植。 4 既往接受过任何靶向QPCTL、CD47或SIRPα的药物治疗。 5 在首次研究治疗前4周或5个药物半衰期内（以时间短者为准）接受过手术治疗、化学治疗、免疫治疗、分子靶向治疗或其他任何抗肿瘤治疗。 6 在首次研究治疗给药前28天内接受过宽野放疗，或在首次研究治疗给药前14天内接受过姑息性局部放疗。受试者必须已经从所有放疗相关毒性中恢复，且不需要皮质类固醇治疗。 7 首次研究治疗给药前28天内接受过大手术，或首次研究治疗给药前7天内接受过小手术。植入式输液港和导管置入术后无需等待。 8 首次研究治疗给药前2周或5个药物半衰期内使用过细胞色素P450（CYP）3A4的强效抑制剂或诱导剂，以时间较短者为准。 9 既往治疗的毒性尚未恢复至≤1级（根据NCI-CTCAE v5.0进行评估）或基线水平，但在入选标准中已经明确规定的条目以及脱发除外。 10 首次研究治疗给药前7天内接受过抗肿瘤类固醇治疗。 11 受试者正在接受不稳定剂量或增加剂量的皮质类固醇治疗。如果受试者是因内分泌缺陷或除外与CNS疾病有关的其它疾病相关症状而接受皮质类固醇治疗，则必须在首次研究治疗给药前至少14天内保持剂量稳定（或剂量降低）且所用剂量≤20 mg/天泼尼松龙或等效药物。 12 根据研究者的判断，存在重度或未控制的全身性疾病的证据，包括但不限于： -未控制的高血压，定义为尽管接受了药物治疗，但收缩压≥150 mmHg或舒张压≥95 mmHg。如果抗高血压治疗后血压控制稳定，且在这些限度内，则允许有高血压病史的受试者入组。 -不稳定或失代偿的呼吸系统、神经系统、精神系统、内分泌系统、代谢系统、免疫系统、心脑血管系统、肝脏和肾脏疾病，活动性出血性疾病。 -既往接受过实体器官移植。 13 符合以下任何一项心脏指标： -静息状态下的ECG检查得出的经Fridericia公式校正的QT间期平均值：女性>470 ms，男性>450 ms。 -纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级III或IV级症状性心力衰竭。 -需要抗心律失常治疗的心律失常。 -首次研究治疗给药前6个月内发生过急性冠脉综合征。 -原发性心肌病（如扩张型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌病、限制型心肌病、不定型心肌病）。 -超声心动图（ECHO）评估显示基线左心室射血分数（LVEF）低于机构正常值下限（LLN）或<50%，或多门控采集扫描（MUGA）评估显示基线LVEF低于机构LLN。 -静息ECG结果显示的任何有重要临床意义的节律、传导或形态的异常，如完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞。 -存在任何增加QTc延长风险或心律失常风险的因素，如心力衰竭、低钾血症、先天性长QT综合征、长QT综合征家族史或40岁以下直系亲属的不明原因猝死或在研究治疗首次给药前14天内使用已知可延长QT间期的任何合并用药。 14 在过去3年内患有已确诊的或需要治疗的其他原发性恶性肿瘤病史（已治愈的局部皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或已治愈的原位癌除外）。 15 既往治疗中发生过导致免疫治疗终止的irAE。 16 患有活动性自身免疫性疾病或有可能复发的自身免疫性疾病史（如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、自身免疫性甲状腺疾病、多发性硬化、血管炎、肾小球炎等）。患有持续2周或更长时间的活动性和未控制的自身免疫性血细胞减少症，包括自身免疫性溶血性贫血和特发性血小板减少性紫癜。 17 未控制的全身感染（如病毒感染、细菌感染、真菌感染）。 a) 乙肝表面抗原阳性且乙型肝炎病毒(HBV)脱氧核糖核酸(DNA)阳性或高于正常值上限。 注：对于乙型肝炎表面抗原[HBsAg]阳性的受试者，需要在入组前2周至整个研究期间接受抗病毒治疗，且同意在治疗和安全性随访期间每月检测一次HBV DNA和HBsAg。 b) 丙型肝炎病毒(，HCV)抗体阳性且HCV核糖核酸(RNA)阳性或高于正常值上限。 c) 人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体阳性。 d) 活动性结核感染。 e) 研究治疗首次给药前存在其他需要系统性治疗的活动性感染。 18 不愿意或无法依从口服给药的要求，或存在胃肠道疾病，如难治性恶心和呕吐、任何急性或慢性胃肠道疾病、无法吞咽制剂或吸收不良综合征或妨碍药物通过肠道吸收的其他疾病。 19 对ISM8207或其辅料有超敏反应史，或对与ISM8207具有相似化学或生物结构或类别的药物有过敏反应史。 20 在首次研究治疗给药前30天内接种过减毒活疫苗。 21 由于心理、家庭、社会或地理条件等原因无法依从方案。 22 受试者有既往或持续存在的具有临床意义的疾病、医学状况、手术史、体格检查结果或实验室检查异常，研究者认为不符合受试者的最佳利益；或可能改变研究药物的吸收、分布、代谢或排泄；或影响受试者参加研究的依从性。 23 不愿意或无法遵守研究程序和研究限制，或根据研究者的判断，受试者不适合参加本研究。 24 研究者认为不适合参加研究的其他情况。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:ISM8207 胶囊 英文通用名:ISM8207 Capsule 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:5mg 用法用量:每日一次 用药时程:四周为一个给药周期，直至受试者符合治疗终止标准
对照药	序号 名称 用法 暂未填写此信息

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 DLT观察期内剂量限制性毒性事件的发生率 治疗期间 安全性指标 2 II期推荐剂量 治疗期间 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 遵照RECIST v1.1等标准评价的客观缓解率、缓解持续时间、疾病控制率、至缓解时间、无进展生存期，和总生存期 治疗期间和治疗之后 有效性指标 2 单次和多次给药的主要PK参数，包括但不限于：药物浓度-时间曲线下面积、峰浓度、达峰时间、基质谷浓度、清除率、表观分布容积和半衰期 研究治疗前、治疗期间和治疗之后 有效性指标+安全性指标

无 有

1	姓名	李惠平	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13811012595	Email	huipingli2012@hotmail.com	邮政地址	北京市-北京市-海淀区阜成路52号
	邮编	100142	单位名称	北京肿瘤医院

2	姓名	赵维莅	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	021-64150275	Email	zwl_trial@163.com	邮政地址	上海市-上海市-黄浦区瑞金二路197号
	邮编	200025	单位名称	上海交通大学医学院附属瑞金医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	北京肿瘤医院	李惠平	中国	北京市	北京市
2	上海交通大学医学院附属瑞金医院	赵维莅	中国	上海市	上海市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京肿瘤医院医学伦理委员会	修改后同意	2024-02-01
2	上海交通大学医学院附属瑞金医院药物临床试验伦理委员会	同意	2024-02-23

进行中 （招募中）

目标入组人数	国内: 60 ；
已入组人数	国内: 1 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2024-04-11；
第一例受试者入组日期	国内：2024-04-25；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息