登记号	CTR20240725
相关登记号
药物名称	Milvexian
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	房颤 ：预防AF成人患者发生卒中和非中枢神经（ CNS） 体循环栓塞。
试验专业题目	一项在房颤受试者中评价因子XIa口服抑制剂Milvexian与阿哌沙班相比的疗效和安全性的III期、随机、双盲、双模拟、平行组、阳性对照研究
试验通俗题目	一项Milvexian预防房颤受试者发生心源性栓塞事件的III期阳性对照研究
试验方案编号	70033093AFL3002	方案最新版本号	修正案2
版本日期:	2024-02-07	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2 3 4
联系人姓名	安英华	联系人座机	010-59523462	联系人手机号	13917445050
联系人Email	YAn12@its.jnj.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-徐汇区桂箐路65号新研大厦A楼6层	联系人邮编	200233

1.根据“卒中和非中枢神经系统（CNS）系统性体循环栓塞” 复合终点，评估Milvexian是否非劣效于阿哌沙班。 2. 评价Milvexian在降低系列主要安全性终点风险方面是否优于阿哌沙班： ·ISTH大出血 ·“ISTH大出血和CRNM出血”复合终点 3. 根据“CV死亡、MI、卒中和非CNS系统性栓塞”复合终点，评价Milvexian是否优于阿哌沙班。 4. 根据CV死亡，评价Milvexian是否优于阿哌沙班。 5. 根据“全因死亡、MI、卒中和非CNS系统性栓塞”复合终点，评价Milvexian是否优于阿哌沙班。 6.根据由以下各项构成的复合终点，评价Milvexian是否优于阿哌沙班：CV死亡、MI、卒中、任何非预期的血运重建术（包括缺血性肢体截肢）和因缺血性血管原因而紧急住院（包括血栓形成事件：深静脉血栓形成[DVT]和肺栓塞[PE]）。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 最小年龄为18岁 2 病情稳定且适合接受长期抗血栓治疗 3 存在由非可逆性原因引起的阵发性或持续性房颤或房扑并且符合接受抗凝治疗的条件。受试者在随机化前1年内必须有通过ECG（例如，12导联ECG、心律图、Holter或起搏器监测）记录的房颤或房扑。 4 受试者必须满足以下类别的风险因素（a或b）之一或同时满足二者： a. 以下一项或多项风险因素： i. 筛选时年龄≥75岁 ii. 有任何类型的卒中史，包括任何类型的症状性卒中（缺血性、出血性、腔隙性或不明类型）和无症状脑梗死或脑微出血（CMB）： b. 以下两项或多项风险因素： i. 筛选时年龄在65至74岁之间 ii. 患有高血压（定义为筛选访视前≤6个月使用降压药或收缩压持续高于140 mmHg或舒张压持续高于90 mmHg） iii. 糖尿病 iv. 患有符合以下一项或多项标准的动脉粥样硬化性血管疾病： 下肢 PAD 和/或 CAD v. 有以心力衰竭为主要原因的住院史（无论射血分数如何），左心室射血分数＜40%（最近一次评估的时间≤随机化前1年），无论是否有心力衰竭住院史 5 对于接受VKA给药的受试者，同时接受研究药物首次给药的随机化当天INR必须≤2.0 6 性别和避孕/屏障避孕要求： 在研究药物首次给药前的2天内，有生育能力的所有女性受试者的高灵敏度血清检查或尿液检查必须呈阴性。 女性受试者必须同意在入组本研究后至研究药物末次给药后4天（5个半衰期）之前不得怀孕、哺乳或计划怀孕。 7 女性受试者必须满足以下标准 a. 无生育能力；或 b. 有生育能力且采用高效避孕方法，并同意持续采用高效避孕方法至研究药物末次给药后4天。 8 使用激素避孕药的女性受试者应采用额外的非激素避孕方法，直至研究药物末次给药后4天。 9 受试者或其法定授权代表必须签署知情同意书（ICF） 10 受试者愿意并能够遵循本研究方案中规定的生活方式限制。
排除标准	1 缺血性卒中史，仅针对在随机化前≤7天发生的缺血性卒中。在随机化前≥8天发生的缺血性卒中是可接受的。 2 研究药物首次给药前≤90天有以下任意一种病史：原发性出血性卒中、缺血性卒中的出血性转化、蛛网膜下腔出血、硬膜下血肿、脊髓出血。 3 既往有致残性卒中（定义为当前mRS≥3）。具体参见研究专用材料中的mRS评分。 4 经研究者判定，患有可能需要在研究期间接受瓣膜置换术的血流动力学显著的瓣膜疾病。 5 除AF外，还存在任何需要接受长期抗凝治疗的状况（根据研究者和/或当地指南判断），例如机械心脏瓣膜。但置入人造生物非机械瓣膜（例如，经导管主动脉瓣置换术[TAVR]）后进行长期抗血小板治疗的受试者不符合此排除标准，有资格参加研究。此外，与其他口服抗凝药（DOAC）一样，对于被诊断为抗磷脂综合征且有血栓形成病史的患者，不建议使用阿哌沙班。由于阿哌沙班为本研究中的对照药，因此研究者在确定受试者是否适合参加研究时应参考阿哌沙班的当地说明书信息。 6 研究者认为存在抗凝治疗禁忌症或接受抗凝治疗后会产生不可接受的出血风险或会干扰研究终点评估的任何状况，例如脑梗死体积较大、活动性/近期大出血、随机化前≤30天接受了重大手术、已知的出血性体质（例如von Willebrand’s Disease）。 7 已知患有心房粘液瘤或左心室血栓。 8 患有活动性心内膜炎。 9 当前患有活动性肝病，包括接受肝炎抗病毒药物治疗的受试者。 10 随机化时需进行透析。 11 筛选时eGFR＜25 mL/min/1.73 m2的患者。 12 有任何重大药物过敏史（比如速发过敏反应、史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症、药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状[DRESS]）。 13 随机化时因急性心力衰竭住院。 14 已知对Milvexian、阿哌沙班或这两种药物的辅料过敏、发生超敏反应或不耐受（参见Milvexian IB和阿哌沙班当地说明书中的信息）。 15 无法吞咽药物，由研究者在筛选时确定。 16 计划使用方案中所述的任何禁用治疗（包括异烟肼[INH]）。 17 a) 在计划的研究药物首次给药前≤4周接受过试验用药物或使用过侵入性试验用医疗器械，或当前已入组一项临床研究。 b) 既往参加过使用因子XIa抑制剂的临床研究。 18 .随机化前，以下任何实验室检查结果超出下文规定的范围，并经重复确认： 血小板计数＜50,000/mm3 ALT＞3×ULN 总胆红素≥1.5×ULN，除非已确定替代的病因因素，例如Gilbert's综合征 ，血红蛋白＜8.0 g/dL（4.96 mmol/L） 血红蛋白＜8.0 g/dL 19 存在研究者认为参加本研究不符合受试者最佳利益（例如损害健康）或者可能妨碍、限制或混淆研究方案规定评估的状况，或者预期寿命＜12个月的任何病症。 20 筛选时，不考虑遵守在研究结束前的研究联系计划表，或者不允许与其本人或指定家庭成员（如自愿提供）或医务人员联系以确定其任何终点事件和/或生存状态的任何受试者。 21 被监禁的受试者，包括囚犯或因治疗精神疾病而被强制拘留的受试者。 22 已知当前存在物质滥用情况 23 受试者为研究者或研究中心的雇员，能直接参加研究者或研究中心负责的拟定研究或其他研究，以及是研究者或雇员的家属。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:Milvexian 英文通用名:Milvexian 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:100 mg 用法用量:口服，每日两次，每次100mg 用药时程:随机化后开始给药，持续至GTED（全球目标终点日期）之后的EOT访视

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:阿哌沙班 英文通用名:Apixaban 商品名称:艾乐妥 剂型:胶囊 规格:5.0 mg（或2.5 mg 用法用量:口服，每日两次，每次5mg(或2.5mg) 用药时程:随机化后开始给药，持续至GTED（全球目标终点日期）之后的EOT访视 2 中文通用名:Milvexian的相应安慰剂 英文通用名:Milvexian matching placebo 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:NA 用法用量:口服，每日两次，每次1片 用药时程:随机化后开始给药，持续至GTED（全球目标终点日期）之后的EOT访视 3 中文通用名:阿哌沙班的相应安慰剂 英文通用名:Apixaban matching placebo 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:NA 用法用量:口服，每日两次，每次1粒 用药时程:随机化后开始给药，持续至GTED（全球目标终点日期）之后的EOT访视

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 至首次发生“卒中和非CNS体循环栓塞”复合终点的时间 长达 4 年 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 至首次发生国际血栓形成与止血学会（ISTH）大出血的时间 长达 4 年 安全性指标 2 至首次发生“ISTH大出血和CRNM出血”复合终点 的时间 长达 4 年 安全性指标 3 至首次发生“CV死亡、MI、卒中和非CNS体循环栓塞”复合终点的时间。 长达 4 年 有效性指标 4 至CV死亡时间。 长达 4 年 有效性指标 5 至首次发生“全因死亡、MI、卒中和非CNS体循环栓塞”复合终点的时间。 长达 4 年 有效性指标 6 至首次发生心血管死亡、心肌梗死、中风、急性肢体缺血 (ALI) 以及因缺血性血管原因而紧急住院的复合终点的时间 长达 4 年 有效性指标

有 有

1	姓名	葛均波	学位	医学博士	职称	教授
	电话	021-64041990	Email	ge.junbo@zs-hospital.sh.cn	邮政地址	上海市-上海市-徐汇区枫林路180号
	邮编	200032	单位名称	复旦大学附属中山医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	复旦大学附属中山医院	葛均波；吴鸿谊	中国	上海市	上海市
2	广东省人民医院	陈纪言	中国	广东省	广州市
3	中南大学湘雅三医院	蒋卫红	中国	湖南省	长沙市
4	江西省人民医院	赖珩莉	中国	江西省	南昌市
5	天津市胸科医院	李春洁	中国	天津市	天津市
6	南昌大学第二附属医院	李菊香	中国	江西省	南昌市
7	安徽省立医院	马礼坤	中国	安徽省	合肥市
8	福建医科大学附属第一医院	林金秀	中国	福建省	福州市
9	河北医科大学第二医院	张冀东	中国	河北省	石家庄市
10	吉林大学第一医院	张志国	中国	吉林省	长春市
11	中国人民解放军总医院	陈韵岱	中国	北京市	北京市
12	中山大学附属第一医院	董吁钢	中国	广东省	广州市
13	山西省心血管病医院	韩学斌	中国	山西省	太原市
14	华中科技大学同济医院院附属协和医院	黄恺	中国	湖北省	武汉市
15	温州医科大学附属第一医院	肖方毅	中国	浙江省	温州市
16	苏州大学附属第一医院	蒋廷波	中国	江苏省	苏州市
17	温州市人民医院	陈晓曙	中国	浙江省	温州市
18	宁波大学附属第一医院	崔翰斌	中国	浙江省	宁波市
19	苏北人民医院	顾翔	中国	江苏省	扬州市
20	台州市第一人民医院	顾兴建	中国	浙江省	台州市
21	四川大学华西医院	贺勇	中国	四川省	成都市
22	海南医科大学第一附属医院	黄珊	中国	海南省	海口市
23	天津医科大学第二医院	刘彤	中国	天津市	天津市
24	赣州市人民医院	罗骏	中国	江西省	赣州市
25	首都医科大学附属北京安贞医院	马长生	中国	北京市	北京市
26	中山大学附属第三医院	钱孝贤	中国	广东省	广州市
27	济宁市第一人民医院	任长杰	中国	山东省	济宁市
28	安徽医科大学第二附属医院	盛建龙	中国	安徽省	合肥市
29	北京大学第三医院	唐熠达	中国	北京市	北京市
30	四川省人民医院	陶剑虹	中国	四川省	成都市
31	宁夏医科大学总医院	王学忠	中国	宁夏回族自治区	银川市
32	贵州省人民医院	杨龙	中国	贵州省	贵阳市
33	天津医科大学总医院	杨清	中国	天津市	天津市
34	南方医科大学珠江医院	张培东	中国	广东省	广州市
35	兰州大学第二医院	张小卫	中国	甘肃省	兰州市
36	吉林省人民医院	张雪莲	中国	吉林省	长春市
37	遵义医科大学附属医院	赵然尊	中国	贵州省	遵义市
38	郑州市第七人民医院	赵育洁	中国	河南省	郑州市
39	中国医学科学院阜外医院深圳医院	郑昕	中国	广东省	深圳市
40	烟台毓璜顶医院	仲琳	中国	山东省	烟台市
41	山东大学齐鲁医院	朱清	中国	山东省	济南市
42	武汉市中心医院	陈曼华	中国	湖北省	武汉市
43	泰达国际心血管病医院	郭牧	中国	天津市	天津市
44	东莞市人民医院	郭素峡	中国	广东省	东莞市
45	内蒙古自治区人民医院	贺利平	中国	内蒙古自治区	呼和浩特市
46	广东医科大学附属医院	黄石安	中国	广东省	湛江市
47	常州市第二人民医院	纪元	中国	江苏省	常州市
48	上海市第九人民医院	王长谦	中国	上海市	上海市
49	揭阳市人民医院	吴强	中国	广东省	揭阳市
50	沧州市人民医院	高吉贤	中国	河北省	沧州市
51	大庆市人民医院	季先友	中国	黑龙江省	大庆市
52	天津市第四中心医院	李焕明	中国	天津市	天津市
53	贵州医科大学附属医院	李伟	中国	贵州省	贵阳市
54	重庆市人民医院	冉擘力	中国	重庆市	重庆市
55	天津市人民医院	魏丽萍	中国	天津市	天津市
56	杭州市第一人民医院	许轶洲	中国	浙江省	杭州市
57	泰安市中心医院（青岛大学附属泰安市中心医院、泰山医养中心）	杜波	中国	山东省	泰安市
58	新乡医学院第三附属医院	殷国田	中国	河南省	新乡市
59	徐州医科大学附属医院	潘德锋	中国	江苏省	徐州市
60	AusTrials (Tarragindi)	de Looze Ferdinandus	澳大利亚	Queensland	Tarragindi
61	Advara HeartCare Leabrook	Morton Jamie	澳大利亚	South Australia	Leabrook
62	Novatrials	Cumming Oscar	澳大利亚	New South Wales	Kotara
63	AZ Delta pharmacy	Dujardin Karl	比利时	NA	Roeselare
64	Medical Center Diamedical - 2013' OOD	Georgiev Evgeni	比利时	NA	Dimitrovgrad
65	Medical center Rodopimed EOOD	Mestan Kyamuran	比利时	NA	Kardzhali
66	Medical Centre	Nikolova Radoslava	比利时	NA	Dupnitsa
67	MC Medica Plus	Patarinski Valentin	比利时	NA	Veliko Tarnovo
68	Medical Center Unimed Eood	Marinova Mariyana	比利时	NA	Sevlievo
69	Medical center Medconsult Pleven OOD	Tzekova Maria	比利时	NA	Pleven
70	Medical Center Hera EOOD	Pancheva Ralitsa	比利时	NA	Sofia
71	MC Rusemed ltd.	Sherbanov Ognyan	比利时	NA	Ruse
72	MHAT -	Milko, Stoyanov	比利时	NA	Sofia
73	Second MHAT - Sofia AD	Vitliyanova, Katerina	比利时	NA	Sofia
74	Medical Center- Prolet Ltd	Penka, Kamenova	比利时	NA	Ruse
75	Multiprofile Hospital	Snezhanka, Tisheva - Gospodinova	比利时	NA	Pleven
76	UMHAT 'Dr. Georgi Stranski', EAD	Gupta Anil	比利时	NA	Pleven
77	Fraser Clinical Trials Inc.	LeMaitre, John	加拿大	British Columbia	New Westminster
78	Victoria Cardiac Arrhythmia Trials Inc	Sterns, Laurence	加拿大	British Columbia	Victoria
79	One Heart Care	Gupta, Anil	加拿大	Ontario	Mississauga
80	SMH Cardiology Clinical Trials	Pearce, Stephen	加拿大	British Columbia	Surrey
81	Sociedad Medica Cardiologica El Llano	Conejeros Carlos	智利	NA	Santiago
82	MUDr. Jan KVASNICKA CSc.	Kvasnicka Jan	捷克共和国	NA	Praha 10
83	MUDr. Zdenek Vomacka	Vomacka Zdenek	捷克共和国	NA	Olomouc
84	MUDr. Nina Zemkova s.r.o.	Zemek Junior Stanislav	捷克共和国	NA	Uherske Hradiste
85	Cerebrovaskularni poradna s.r.o.	Bar Michal	捷克共和国	NA	Ostrava Poruba
86	Kardiologicka ambulance s.r.o.	Jerabek Ondrej	捷克共和国	NA	Pribram VIII
87	MEDICUS SERVICES s.r.o.	Krupicka Jiri	捷克共和国	NA	Brandys nad Labem
88	Herning Sygehus	Bottcher Morten	丹麦	NA	Herning
89	OUH	Egstrup Kenneth	丹麦	NA	Svendborg
90	Amager-Hvidovre Hospital	Broennum-Schou Jens	丹麦	NA	Copenhagen
91	Dr. Arvo Rosenthal LLC	Rosenthal Arvo	爱沙尼亚	NA	Tallinn
92	Hopital Bichat - Claude Bernard	Extramiana Fabrice	法国	Paris	Paris
93	ClinPhenomics CVC GmbH Winkelmann, Bernhard Germany	Winkelmann, Bernhard	德国	Hessen	Frankfurt
94	Medizentrum Essen Borbeck	Schaefer, Axel	德国	Nordrhein Westfalen	Essen
95	ZKS-Sudbrandenburg-center	Hagenow, Andreas	德国	Brandenburg	Elsterwerda
96	Praxisgemeinschaft Stuhr-Brinkum	Pohlmeier, Lars	德国	Niedersachsen	Stuhr
97	FAZ Dresden-Neustadt GbR	Simonis, Gregor	德国	Sachsen	Dresden
98	Hausarztlich-Kardiologisches MVZ	Axthelm, Christoph	德国	Sachsen	Dresden
99	Staedtisches Klinikum Dresden	Schellong, Sebastian	德国	Sachsen	Dresden
100	Kardiologische Praxen im Spreebogen	Haverkamp, Wilhelm	德国	Berlin	Berlin
101	Lausmed Kft.	Konyves, Laszlo	匈牙利	NA	Baja
102	Belinus Bt.	Vangel, Sandor	匈牙利	NA	Debrecen
103	Semmelweis Egyetem	Merkely, Bela	匈牙利	NA	Budapest
104	IPR Hungary Kft.	Hegedus, Judit	匈牙利	NA	Miskolc
105	BKS Research Kft.	Kalman, Krisztina	匈牙利	NA	Hatvan
106	TaNaMed Kft.	Takacs, Janos	匈牙利	NA	Mosonmagyarovar
107	Debreceni Egyetem	Pall, Denes	匈牙利	NA	Debrecen
108	DRC Gyogyszervizsgalo Kozpont Kft.	Bezzegh, Katalin	匈牙利	NA	Balatonfured
109	Obudai Egeszsegugyi Centrum Kft.	Kovacs, Istvan	匈牙利	NA	Budapest
110	Med-Tima Kft.	Tanczer, Timea	匈牙利	NA	Budapest
111	Obudai Egeszsegugyi Centrum Kft.	Toth, Tunde	匈牙利	NA	Zalaegerszeg
112	BORBANYA PRAXIS Kft.	Vasas, Szilard	匈牙利	NA	Nyiregyhaza
113	COROMed-SMO Kft.	Konyi, Attila	匈牙利	NA	Pecs
114	Ospedale Civile SS. Annunziata	Casu, Gavino	意大利	Sassari	Sassari
115	Ospedale	Granata, Andrea	意大利	Lecco	Lecco
116	Humanitas Gavazzeni	Cao, Davide	意大利	Bergamo	Bergamo
117	Fondazione IRCCS CA Granda	Carugo Stefano	意大利	Milano	Milano
118	Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo	Leonardi, Sergio	意大利	Pavia	Pavia
119	Tomakomai City Hospital	Hirabayashi Kagami	日本	Hokkaido	Tomakomai-shi
120	Steel Memorial Yawata Hospital	Koga Tokushi	日本	美国治疗医生 治疗医院 梅奥诊所 美国最佳医院荣誉榜第1名 克利夫兰诊所 美国最佳医院荣誉榜第2名 约翰霍普金斯医院 美国最佳医院荣誉榜第3名 麻省总医院 美国最佳医院荣誉榜第4名 密歇根大学医院 美国最佳医院荣誉榜第5名 倉敷中央医院 日本综合排名第1名 順天堂医院 日本综合排名第2名 藤田医科大学医院（原藤田保健大学医院) 日本综合排名第3名 北里大学医院 日本综合排名第4名 東京医科大学医院 日本综合排名第5名 新药特效药 利伐沙班 硫酸沙丁胺醇 阿哌沙班 氮卓斯汀 腺苷（静脉注射） 菌落 沙丁胺醇口服液 阿仑膦酸钠 阿夫唑嗪片 杏仁/杏仁油 前沿医讯 如何最大程度地减少癌症治疗后的心脏病 在正确的时间找到正确的单词 有用的资源：管理与治疗相关的疾病的算法 植入式装置可追踪癌症患者的心脏事件 甲状腺功能亢进和并发症的症状 “心房颤动”增加了60岁以来的患者数量，详细说明了原因，症状和治疗〜 第三次无情的大流行演讲 - 少女城市心力衰竭大流行模型 第二个Senshir大流行讲座-Yokosuka City进入心力衰竭大流行模型 二尖瓣狭窄的治疗方法是什么？ 二尖瓣狭窄的症状 - 如何迅速注意到？