登记号	CTR20240665
相关登记号	CTR20213426
药物名称	Afuresertib片   曾用名:
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	局部晚期或转移性HR阳性／Her2阴性乳腺癌
试验专业题目	评价Afuresertib+氟维司群在标准治疗失败的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者中的有效性和安全性的Ib/III期研究
试验通俗题目	评价Afuresertib+氟维司群在HR+/HER2-乳腺癌患者中的有效性和安全性的研究
试验方案编号	LAE205INT3101	方案最新版本号	7.0
版本日期:	2024-10-22	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	曾照伦	联系人座机	021-50716089	联系人手机号	18751559631
联系人Email	duke.zeng@laekna.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-浦东新区蔡伦路987号5层	联系人邮编	201203

在既往接受过一线至二线ET联合或不联合CDK4/6抑制剂或化疗治疗失败后伴PIK3CA/AKT1/PTEN改变的HR+/HER2-乳腺癌患者中评估并比较afuresertib+氟维司群与安慰剂+氟维司群联合治疗的抗肿瘤活性、临床有效性、安全性、耐受性和PK特征

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 受试者在签署知情同意书当天必须年满 18 岁，并能够提供参与研究的书面知情同意，男女不限。 2 经组织学或细胞学证实罹患 HR+/HER2-乳腺癌，其特征为不表达 HER2 且表达ER，伴或不伴 PR 表达。 注： 根据 ASCO 指南以及中国指南[Chin J Pathol, April 2015, Vol. 44. No.4] · ER 阳性，定义为≥1%的肿瘤细胞免疫组化(IHC) ER 染色阳性。 · PR 阳性，定义为≥1%的肿瘤细胞免疫组化(IHC) PR 染色阳性。 · HER2阴性， 定义为免疫组化强度为 0或 1+，或免疫组化强度为 2+且没有原 位杂交(ISH)扩增证据，或者没有进行免疫组化且没有 ISH 扩增证据。 3 女性患者可以处于绝经后期、绝经前期或围绝经期。 男性以及处于绝经前期或围绝经期的女性患者必须在研究期间持续接受卵巢功能抑制治疗（从第 1周期第1 天前开始使用 LHRH 激动剂）方可入组。 NCCN 乳腺癌指南（2023 年第 2 版）对绝经的定义如下： a. 既往行双侧卵巢切除术 b. 年龄≥ 60 岁 c. 年龄<60 岁，在未接受化疗、他莫昔芬、托瑞米芬或卵巢抑制治疗的情况 下闭经≥ 12 个月，且 FSH 和雌二醇水平处于绝经后范围内 d. 年龄＜60 岁:化疗引起的闭经≥12 个月， 持续评估 FSH 和雌二醇处于绝经 后范围内 e. 年龄＜60 岁:他莫昔芬治疗中，且 FSH 和雌二醇水平处于绝经后范围内 4 在入组前接受过抗癌治疗的患者必须经历 4 周或 5 个半衰期的洗脱期，以较早者为准。 5 HR+/HER2-乳腺癌患者必须满足以下全部标准方可参与本研究： a. 复发性局部晚期（LABC）或转移性（mBC）疾病；且 b. 既往接受过一线至二线全身系统性治疗（其中至少一线为内分泌治疗） 。 如果在辅助治疗期间复发，或在辅助治疗完成后 12 个月内复发，则将辅助治疗视为一线治疗，具体包括： i. 内分泌治疗，包括 AI 和/或 SERM（一线或二线），联合或不联合CDK4/6 抑制剂（最多一种治疗）；或 ii. 化疗（单药治疗或联合治疗， 最多一线），伴另一线的内分泌治疗。 注： 联合化疗（2 种化疗药物或一种化疗药物+一种非化疗药物）视为一线治疗。 最多 30%的患者在 LABC 或 mBC 阶段接受过化疗。 最少 70%的纳入研究的患者既往接受过 CDK4/6 抑制剂治疗 6 在 III 期研究部分，患者必须存在可使用 CT 或 MRI 评估的可测量疾病或至少 1 个破骨/混合型（破骨+硬化）骨病灶；仅存在硬化或成骨性骨病灶但缺乏可测量病灶的患者不能入组。 7 在 III 期研究部分， 受试者须同意在筛选期提供血液样本， 用于PIK3CA/AKT1/PTEN 检测， 检测将在中心实验室开展。 仅 PIK3CA/AKT1/PTEN改变患者可入选 8 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 0 或 1。 9 具备适当的器官功能，定义如下。 a. 造血系统：在筛选实验室检查之前 10 天内，必须在不使用生长因子或不输血情况下满足以下标准 ？ 中性粒细胞绝对计数（ANC） ≥ 1500/μL ？ 血小板计数≥ 100,000/μL ？ 血红蛋白≥ 9.0 g/dL 或≥ 5.6 mmol/L b. 肾脏 ？ 肌酐≤ 1.5×ULN，或 ？ 对于肌酐水平> 1.5×机构 ULN 的受试者，根据 Cockcroft-Gault 公式测量或计算的肌酐清除率（也可使用肾小球滤过率 GFR代替肌酐或肌酐清除率）应≥ 30 mL/min。 c. 肝脏 ？ 总胆红素≤ 1.5×ULN；对于总胆红素水平> 1.5×ULN 的受试者，直接胆红素应≤ 1.0×ULN。 ？ AST（ SGOT）和 ALT（ SGPT） ≤ 2.5×ULN（ 对于已知/有记录的肝转移受试者≤ 5×ULN）。 d. 凝血 ？ 国际标准化比值（ INR）或凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（ aPTT） ≤ 1.5×ULN。如果受试者正在接受抗凝治疗，则PT 或 aPTT 应在抗凝剂预期用途的治疗范围内 10 对于既往不存在糖尿病病史的患者，空腹血糖需≤126mg/dL（或≤7.0mmol/L）； 对于既往存在2型糖尿病病史的患者， 空腹血糖≤167mg/dL（或≤9.3mmol/L） ， 以及糖化血红蛋白（HbA1c） ≤8%。 既往存在 1 型糖尿病以及需要用胰岛素或 者需要用两种或两种以上口服降糖药物控制血糖的 2 型糖尿病患者，不可进入本研究。 11 研究者评估的预期寿命≥ 24 周。 12 与研究前药物治疗、放疗和手术治疗相关的不良事件已经恢复至≤ 1 级，但以下稳定症状除外（例如脱发、外周感觉神经病、皮肤色素沉着过度、味觉障碍等）。 13 有生育能力的女性患者在治疗前的血清妊娠试验结果必须为阴性。 14 有生育能力的女性患者必须同意从入组开始至研究治疗末次给药后至少 1 年内 采取有效的避孕措施，定义如下： a. 完全禁欲（如果是其首选的常规生活方式） b. 宫内节育器（IUD）或激素释放系统（IUS） c. 埋植避孕法 d. 口服避孕药（加用屏障避孕法） e. 伴侣已行输精管切除术并确认无精子 如果男性患者的伴侣是有生育能力的女性， 则患者必须同意从入组至研究治疗末次给药后 1 年内采取有效的避孕措施。 15 能够吞咽和吸收口服药物，没有干扰药物吸收的胃肠道疾病。 16 必须无氟维司群治疗的禁忌症
排除标准	1 近期接受过需要住院 48 小时以上的大手术（与计划治疗开始日期相距 8 周以内） 或近期曾使用 IV 抗生素治疗全身感染（与计划治疗开始日期相距 2 周以内）。 2 已知在计划治疗开始日期前 3 年内患有其他恶性肿瘤，当前处于进展状态或需要积极治疗（注： 除外患有皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌且接受过潜在根治性治疗的患者）。 3 有癫痫发作史或存在癫痫发作诱因，需要接受抗癫痫药物治疗；脑动静脉畸形；存在引起水肿或临床症状的颅内肿块。 4 已知存在活动性 CNS 转移和/或癌性脑膜炎（注：满足以下条件的既往经治脑转移受试者可参与研究：影像学稳定，即影像学复查表明至少 4 周无进展证据（影像学复查应在研究筛选期间进行）；临床稳定，且在计划治疗开始日期前至少 14 天内不需要接受类固醇治疗） 。 5 既往接受过氟维司群、其他选择性雌激素受体降解剂（ SERD） 、 任何PI3K/AKT/mTOR 抑制剂、 任何处于临床 I 、 II 期研究的 CDK4/6 抑制剂治疗。 6 在计划治疗开始日期前 6 个月（26 周）内存在以下状况：纽约心脏病协会 III-IV 级充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗死、动脉或静脉血栓栓塞事件（例如，肺栓塞；脑血管意外，包括短暂性脑缺血发作）或与重大心血管损伤相关的严重心律失常（由研究者判定）。 7 经 Frederica 公式校正的 QTc 间期（QTcF） ＞470msec， 由于（右或左）束支传导阻滞和/或起搏器导致的 QTc 间期延长除外,若存在宽 QRS 波形，应当咨询心血管专科以评估尖端扭转的风险。 8 存 在 未 控 制 的 高 血 压 （ 接 受 降 压 治 疗 后 ， 收 缩 压 > 160 mmHg 或 舒 张 压> 100 mmHg）。注：如果通过降压治疗可将血压控制在此限度下，则允许有高血压病史的患者入组研究。 9 活动性乙型肝炎感染[定义为 HBsAg（+） 和 HBV-DNA≥200IU/ml(1000 拷贝数 /ml)]， 或活动性丙型肝炎感染[定义为 HCV 抗体阳性和 HCV RNA（定性）检测结果呈阳性]。 10 已知 HIV 血清反应阳性，且存在以下情况之一： a. 未接受高效抗逆转录病毒治疗 b. 正在接受可能干扰研究药物的抗逆转录病毒治疗（在入组前咨询申办方/医学监查员以审查药物） c. 筛选访视前 3 个月内的检测结果显示 CD4 计数< 350 d. 在研究筛选开始前 6 个月（26 周）内发生符合获得性免疫缺陷综合征定义的机会性感染 11 具有可能混淆研究结果，或研究者认为可能干扰受试者在研究期间的依从性的既往或当前的疾病、治疗或实验室检查异常， 或，或研究者认为参与研究不符合受试者的最佳利益。 12 已知患有精神疾病或存在药物滥用，可能干扰受试者配合研究要求的能力。 13 正在使用治疗指数较低的 CYP3A4、 OATP1B1 或 BCRP 敏感底物类药物。此类禁用药物的列表请参见相关章节。 14 目前处于妊娠期或哺乳期，或预期在研究期间（从筛选访视开始至研究治疗末次给药后 1 年）受孕或使伴侣受孕。 15 已知存在肝硬化， 且 Child-Pugh 状态为 B 级和 C 级。 16 不适合接受内分泌治疗（如内脏危象、炎性乳腺癌等）

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:无 英文通用名:Afuresertib 商品名称:无 剂型:片剂 规格:50mg,75mg 用法用量:口服125mg，每天一次 用药时程:连续每日用药 2 中文通用名:氟维司群注射液 英文通用名:Fulvestrant Injection 商品名称:芙仕得 剂型:注射剂 规格:5ml,250mg 用法用量:500mg/次 用药时程:第1周期的第1天和第15天以及后续周期（28天）的第1天
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:无 英文通用名:Afuresertib Placebo 商品名称:无 剂型:片剂 规格:50mg,75mg 用法用量:口服125mg，每天一次 用药时程:连续每日用药 2 中文通用名:氟维司群注射液 英文通用名:Fulvestrant Injection 商品名称:芙仕得 剂型:注射剂 规格:5ml,250mg 用法用量:500mg/次 用药时程:第1周期的第1天和第15天以及后续周期（28天）的第1天

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 研究者评估的 PFS（基于 RECIST 1.1） 开始研究治疗后 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 BICR 评估的 PFS,OS,DOR,DCR,BOR,ORR 根据 EORTC QLQ-C30, EORTC QLQBR23 量表评估的各项目自基线变化及至恶化的时间 开始研究治疗后 有效性指标 2 联合治疗中 AE的频率和严重程度（基于第 5.0 版 CTCAE）、体格检查结果、 ECG、生命体征和实验室检查结果报告 开始研究治疗后 安全性指标 3 根据不同时间点获得的 PK 样本，计算联合治疗后 afuresertib 的血浆浓度和PK参数，如AUC(0-t)， Tmax、 t1/2 等。同时也要收集氟维司群的血浆谷浓度。 C1D1,C1D15,C2D1,C3D1,C5D1 有效性指标

无 有

1	姓名	徐兵河	学位	医学博士	职称	教授
	电话	13501028690	Email	xubinghe@medmail.com.cn	邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区潘家园南里17号
	邮编	100021	单位名称	中国医学科学院肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	中国医学科学院肿瘤医院	徐兵河	中国	北京市	北京市
2	西安交通大学第一附属医院	杨谨	中国	陕西省	西安市
3	安阳市肿瘤医院	郭君兰	中国	河南省	安阳市
4	中山大学孙逸仙纪念医院	汪颖	中国	广东省	广州市
5	天津市肿瘤医院	佟仲生	中国	天津市	天津市
6	吉林大学第一医院肿瘤中心	李薇	中国	吉林省	长春市
7	辽宁省肿瘤医院	孙涛	中国	辽宁省	沈阳市
8	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	王娴	中国	浙江省	杭州市
9	浙江大学医学院附属第一医院	傅佩芬	中国	浙江省	杭州市
10	华中科技大学同济医学院附属同济医院	熊慧华	中国	湖北省	武汉市
11	中山大学附属肿瘤医院	史艳侠	中国	广东省	广州市
12	浙江省肿瘤医院	曹文明	中国	浙江省	杭州市
13	华中科技大学同济医学院附属协和医院	程晶	中国	湖北省	武汉市
14	北京肿瘤医院	李惠平	中国	北京市	北京市
15	江苏省人民医院	殷咏梅	中国	江苏省	南京市
16	郑州大学第一附属医院	宗红	中国	河南省	郑州市
17	河南省肿瘤医院	闫敏	中国	河南省	郑州市
18	中国医科大学附属第一医院	滕月娥	中国	辽宁省	沈阳市
19	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	张清媛	中国	黑龙江省	哈尔滨市
20	安徽省肿瘤医院	刘虎	中国	安徽省	合肥市
21	重庆大学附属肿瘤医院	徐发良	中国	重庆市	重庆市
22	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林省	长春市
23	蚌埠医学院第一附属医院	钱军	中国	安徽省	蚌埠市
24	四川省人民医院	罗静	中国	四川省	成都市
25	湖北省肿瘤医院	吴新红	中国	湖北省	武汉市
26	四川省肿瘤医院	李卉	中国	四川省	成都市
27	复旦大学附属中山医院	朱玮	中国	上海市	上海市
28	苏北人民医院	张先稳	中国	江苏省	扬州市
29	福建省肿瘤医院	陈夏	中国	福建省	福州市
30	武汉市中心医院	卢宏达	中国	湖北省	武汉市
31	江苏省肿瘤医院	张莉莉	中国	江苏省	南京市
32	北京协和医院	应红艳	中国	北京市	北京市
33	四川大学华西医院	鄢希	中国	四川省	成都市
34	山东省肿瘤医院	王永胜	中国	山东省	济南市
35	河北四院	刘运江	中国	河北省	石家庄市
36	河北大学附属医院	杨华	中国	河北省	保定市
37	宁波市医疗中心李惠利医院	丁锦华	中国	浙江省	宁波市
38	湖南省肿瘤医院	欧阳取长	中国	湖南省	长沙市
39	浙江省台州医院	曹飞麟	中国	浙江省	台州市
40	中国医科大学附属盛京医院	刘彩刚	中国	辽宁省	沈阳市
41	上海交通大学医学院附属瑞金医院	沈坤炜	中国	上海市	上海市
42	南通大学附属医院	倪苏婕	中国	江苏省	南通市
43	苏州大学附属第一医院	刘建夏	中国	江苏省	苏州市
44	广西医科大学第一附属医院	李扬	中国	广西壮族自治区	南宁市
45	广西壮族自治区人民医院	蒿艳蓉	中国	广西壮族自治区	南宁市
46	佛山市第一人民医院	胡倩	中国	广东省	佛山市
47	中山市人民医院	马士辉	中国	广东省	中山市
48	唐山市人民医院	马杰	中国	河北省	唐山市
49	重庆医科大学附属第一医院	程巧	中国	重庆市	重庆市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2024-02-18
2	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2024-11-19

进行中 （招募中）

目标入组人数	国内: 256 ；
已入组人数	国内: 144 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2024-05-11；
第一例受试者入组日期	国内：2024-06-03；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息