登记号	CTR20240220
相关登记号
药物名称	AZD5335   曾用名:
药物类型	生物制品
临床申请受理号	JXSL2300158
适应症	卵巢癌，肺腺癌
试验专业题目	FONTANA：一项评估剂量递增的AZD5335单药治疗和与抗癌药物联合治疗在实体瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的I/IIa期、开放性、多中心模块化研究
试验通俗题目	AZD5335单药治疗和与抗癌药物联合治疗晚期实体瘤受试者的安全性和耐受性研究
试验方案编号	D8990C00001	方案最新版本号	4.0
版本日期:	2024-08-16	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	张水华	联系人座机	021-61308402	联系人手机号
联系人Email	Clinical-Trial-Disclosure-Mailbox@astrazeneca.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-经济技术开发区科谷一街8号院信创园4号楼	联系人邮编	100176

1. 评估AZD5335单药治疗和与抗癌药物联合治疗在晚期实体瘤受试者中的安全性和耐受性。 2. 确定AZD5335单药治疗和与抗癌药物联合治疗进入II期研究的有效剂量（RP2D）。 3. 评估AZD5335单药治疗和联合抗癌药物治疗的初步抗肿瘤活性。 4. 表征AZD5335单药治疗和联合抗癌药物治疗时的PK。 5. 测定AZD5335的免疫原性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 能够提供经签署的知情同意书，包括遵守知情同意书和本方案所列的要求和限制条件。 2 在收集支持基因组计划的可选遗传学研究样本之前，提供签署姓名并注明日期的可选遗传学研究信息的知情同意书。未提供可选遗传学研究知情同意书的受试者仍可入组本研究。 3 同意根据模块特定标准提供足够的基线肿瘤样本。 4 签署知情同意书时，受试者必须≥18岁。 5 愿意提供存档或基线肿瘤样本。 6 对于既往接受过FRα靶向治疗（如FRα-ADC）的受试者，需要进行新鲜样本的基线活检。 7 美国东部肿瘤协作组体能状态评分为0或1。 8 晚期实体瘤受试者必须根据当地临床实践在既往接受过针对其肿瘤类型和疾病分期的充分治疗，或研究者认为，根据既往治疗的反应和/或耐受性，临床试验是接下来治疗的最佳选择。有禁忌症或根据当地临床实践拒绝治疗的受试者也可考虑参加研究，前提是有记录表明受试者已被告知所有治疗选择。 9 受试者必须有符合RECIST v1.1规定的可测量疾病 (a) 如果既往接受过放疗的病灶进展且边界清楚，则可视为靶病灶。 (b) 对于在筛选时和/或治疗期间接受活检的受试者，首选使用RECIST v1.1评价活检病灶与任何靶病灶的不同（尽管未作强制要求）。 10 预期寿命≥12周。 11 器官和骨髓具有充足的功能（定义参见表5），除非个体模块中另有规定。 12 男性或女性避孕措施的使用应符合当地有关参加临床研究受试者避孕方法的相关规定。
排除标准	1 受试者存在脊髓受压或有软脑膜癌病史。 2 受试者存在脑转移，除非在研究干预首次给药前至少4周内无症状、稳定且不需要连续皮质类固醇治疗（剂量> 10 mg泼尼松/天或等效药物）。 3 接受以下任何一种治疗，在研究干预首次给药前没有充分的洗脱期或洗脱时间（详细信息参见表6）。 4 既往治疗导致的≥2级毒性（美国国家癌症研究所[NCI]不良事件通用术语标准[CTCAE]v5.0）未消退（不包括白癜风、脱发和通过替代激素治疗控制的内分泌疾病）。≤2级神经病变的稳定受试者有资格参加研究。 5 活动性感染，包括结核病和乙型肝炎病毒（HBV；通过已知的乙型肝炎表面抗原[HBsAg]阳性结果验证）、丙型肝炎病毒（HCV）感染或已知的未得到良好控制的HIV感染。需要符合以下所有标准来定义控制良好的HIV感染：检测不到病毒RNA，CD4+计数≥350/mm3，在过去12个月内无获得性免疫缺陷综合征定义的机会性感染史，并在接受相同的抗HIV药物治疗时保持稳定给药至少4周（意味着预期该时间内抗逆转录病毒药物的数量或类型不会发生进一步变化）。治疗列表参见方案附录 G，包括用于治疗HIV的药物，其抑制CYP3A4，因此不应与AZD5335联合使用。 既往或已痊愈的HBV/HCV感染受试者如果符合以下条件则有资格参加研究： (a) HBsAg阴性，且抗HBc阳性或 (b) HBsAg + 伴慢性HBV感染（持续6个月或更长时间）且符合以下条件i-iii： (i) HBV DNA病毒载量<100 IU/mL。 (ii) 转氨酶值正常，或如果存在肝转移，转氨酶异常，天冬氨酸氨基转移酶/丙氨酸氨基转移酶（AST/ALT）<3×ULN，且不能归因于HBV感染。 (iii) 根据研究者或当地指南，如果临床需要，开始或维持抗病毒治疗。 日本注意事项：将按照当地指南评估抗-HBs/抗-HBc阳性和HBsAg阴性的日本受试者。 (c) 仅当HCV RNA的聚合酶链反应检测结果为阴性时，HCV抗体检测结果为阳性的受试者才有资格参加研究。 6 受试者罹患ILD/非感染性肺炎，或有（非感染性）ILD/非感染性肺炎病史，需要口服或静脉使用类固醇或辅助供氧，或在筛选时通过影像学检查无法排除疑似ILD/非感染性肺炎。 7 另一种原发性恶性肿瘤病史，以下除外： - 以治愈为目的接受治疗的恶性肿瘤，且在研究干预筛选前至少2年内无已知的活动性疾病，复发的潜在风险较低。 - 经充分治疗、无疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣。 - 经充分治疗、无疾病证据的原位癌。 - 接受监测的局部非浸润性原发性疾病。 8 符合以下任何心脏标准的受试者： - 存在心律失常病史（例如：多灶性室性期前收缩、二联律、三联律、室性心动过速），有症状或需要治疗的心律失常（NCI CTCAE v5.0 3级），尽管接受了治疗但仍有症状或未受控制的房颤，或无症状性持续性室性心动过速。 注：在开始研究干预前，应纠正可能增加心律失常事件风险的具有临床意义的血清电解质异常（例如钠、钾、钙和镁）。 - 未受控制的高血压。 - 筛选前6个月内发生过急性冠脉综合征/急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、或接受冠状动脉介入术以及经皮冠状动脉介入治疗或冠状动脉搭桥手术。 - 筛选前6个月内有脑灌注问题（例如，颈动脉狭窄）或卒中或短暂性脑缺血发作史。 - 症状性心力衰竭（定义为纽约心脏病协会分级≥2级）。 - 既往或当前患有心肌病。 - 严重心脏瓣膜病。 - 通过一式三份ECG获得的平均静息QTcF>470 msec（取5分钟内记录的平均值）。 - 任何增加QTc延长风险或心律失常事件风险的因素，如心力衰竭、先天性长QT综合征、长QT综合征家族史或40岁以下不明原因猝死。 9 筛选前12个月内存在未得到控制的并发疾病，包括但不限于与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病，或可能限制研究要求和活动的依从性、显著增加发生AE的风险或损害受试者提供书面知情同意能力的精神疾病/社会状况。 10 研究者认为可能增加受试者安全性风险或干扰受试者参加研究或临床研究评价的物质滥用或任何其他医学状况。 11 在首次研究干预给药前30天内接种减毒活疫苗。注：如果入组研究，受试者在接受研究干预期间和研究干预末次给药后30天3个月内不得接种活疫苗。可在对个体受试者进行获益/风险评价后，根据当地规则和法规以及疫苗接种指南，由研究者酌情决定对受试者进行冠状病毒（COVID）-19疫苗接种。注：如果需要接种COVID-19疫苗，则应在研究干预给药前72小时或DLT评价期完成后接种。 12 仅限女性 - 当前怀孕（经妊娠试验阳性证实）、正在哺乳或计划在研究期间怀孕。 13 同时入组另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或干预性研究的随访期。 14 受试者已知对研究干预药物或产品的任何辅料存在超敏反应。 15 参与研究的计划和/或实施（适用于阿斯利康工作人员和/或研究中心的工作人员）。 16 经研究者判断，如果受试者不可能会遵守研究程序、限制条件和要求，则不能参加研究。 17 先前在本研究中入组。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:AZD5335 英文通用名:AZD5335 商品名称:NA 剂型:粉针剂 规格:100mg/瓶 用法用量:静脉输注，剂量可能是：0.8mg/kg、1.6mg/kg、3.2mg/kg、4.0mg/kg、4.8mg/kg。 用药时程:每3周一次，静脉输注，直至疾病进展
对照药	序号 名称 用法 暂未填写此信息

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 AE/SAE的发生率 发生AE和SAE时 安全性指标 2 DLT的发生率（剂量递增队列） 从第1周期第1天首次给药至第1周期评价DLT 安全性指标 3 实验室参数、生命体征、ECG和体格检查较基线的变化。 每个访视后 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 根据RECIST v1.1（ORR、DoR、DCR）评价影像学缓解。 PFS、OS。 每6周 有效性指标 2 AZD5335、总抗体和总未结合弹头（AZ14170132）的血浆浓度，及在数据允许的情况下，三者的血浆PK参数，包括但不限于AUC、Cmax、tmax、清除率和半衰期。 模块1：第1，2，3，4，6，8周期以后第8周期之后的每4个周期的药代动力学样本采集时间点。 模块2：第1，2，3周期以及第3周期之后的每4个周期的药代动力学样本采集时间点。 有效性指标+安全性指标 3 AZD5335的 ADA和滴度（如果确认ADA阳性）。 输注开始前（SOI）6h内采集：第1、2、3、4、6、8周期，第8周期后每4个周期一次，直至第20周期，第20周期后的治疗期间，每8个周期一次，FU 有效性指标+安全性指标

无 有

1	姓名	周琦	学位	医学硕士	职称	主任医师
	电话	13708384529	Email	qizhou9128@163.com	邮政地址	重庆市-重庆市-沙坪坝区汉渝路181号
	邮编	400030	单位名称	重庆大学附属肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	重庆大学附属肿瘤医院	周琦	中国	重庆市	重庆市
2	西安交通大学医学院第一附属医院	安瑞芳	中国	陕西省	西安市
3	四川大学华西第二医院	尹如铁	中国	四川省	成都市
4	河南省肿瘤医院	王莉	中国	河南省	郑州市
5	山东省肿瘤医院	孙玉萍	中国	山东省	济南市
6	Peter MacCallum Cancer Centre	Linda Mileshkin	澳大利亚	VIC	Melbourne
7	Liverpool Cancer Therapy Centre	Kate Wilkinson	澳大利亚	NSW	Liverpool
8	London Health Sciences Centre	Stephen Welch	加拿大	ON	London
9	McGill University Health Centre	Lucy Gilbert	加拿大	QC	Montreal
10	CHUM - Centre hospitalier de l'Université de Montréal	Diane Provencher	加拿大	Quebec	Montreal
11	Princess Margaret Cancer Centre	Amit Oza	加拿大	ON	Toronto
12	Cross Cancer Institute	Quincy Chu	加拿大	AB	Edmonton
13	Chaim Sheba Medical Center	Ronnie Shapira Frommer	以色列	Ramat Gan	Ramat Gan
14	Rambam Health Care Campus	Ruth Perets	以色列	Haifa	Haifa
15	National Cancer Center Hospital	Kazuki Sudo	日本	Tokyo	Tokyo
16	National Cancer Center Hospital East	Kenichi Harano	日本	Chiba	Kashiwa
17	VHIO (Vall D’Hebron, Institute of Oncology)	Ana Oaknin Benzaken	西班牙	Barcelona	Barcelona
18	Hospital Universitario 12 de Octubre	Luis Manuel Manso Sanchez	西班牙	Madrid	Madrid
19	Hospital Clinico Universitario Virgen de la Victoria de Malaga	Javier Garcia Corbacho	西班牙	Andalucia	Malaga
20	Centro Integral Oncologico Clara Campal (CIOCC)	Emiliano Calvo	西班牙	Madrid	Madrid
21	National Taiwan University Hospital	Chia-Chi Lin	中国台湾	Taipei	Taipei
22	National Cheng Kung University (NCKU) Hosptial	Yu-Fang Huang	中国台湾	Tainan City	Tainan City
23	Koo Foundation Sun Yat Sen Cancer Center	Chi-Feng Chung	中国台湾	Taipei	Taipei
24	Veterans General Hospital Taichung	Chien-Hsing Lu	中国台湾	Taichung	Taichung
25	Beatson Oncology Centre	Patricia Roxburgh	英国	Glasgow, Scotland	Glasgow, Scotland
26	The Royal Marsden Hospital	Susana Banerjee	英国	Sutton	Sutton
27	Addenbrooke's Hospital	Joo Ern Ang	英国	Cambridge	Cambridge
28	The University of Texas MD Anderson Cancer Center	Funda Meric-Bernstam	美国	TX	Houston
29	University of Colorado Cancer Center	Bradley Corr	美国	CO	Aurora
30	Norton Cancer Institute	Jaspreet Grewal	美国	KY	Louisville
31	Massachusetts General Hospital	Sara Bouberhan	美国	MA	Boston
32	Ohio State University Comprehensive Cancer Care	John Hays	美国	OH	Columbus
33	OHSU Knight Cancer Institute	Shivaani Kummar	美国	OR	Portland
34	City of Hope-Comprehensive Cancer Center	Mihae Song	美国	CA	Duarte
35	Orange County Lennar Foundation Cancer Center	Mihae Song	美国	CA	Irvine
36	Women & Infants Hospital of Rhode Island	Cara Mathews	美国	RI	Providence
37	Lifespan Cancer Institute	Hina Khan	美国	RI	Providence
38	重庆大学附属肿瘤医院	李咏生	中国	重庆市	重庆市
39	山东省肿瘤医院	陈亮	中国	山东省	济南市
40	广东省人民医院	周清	中国	广东省	广州市
41	中山大学肿瘤防治中心	张力	中国	广东省	广州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	重庆大学附属肿瘤医院伦理委员会	同意	2023-08-09
2	重庆大学附属肿瘤医院伦理委员会	同意	2023-10-19
3	重庆大学附属肿瘤医院伦理委员会	同意	2024-10-22

进行中 （招募中）

目标入组人数	国内: 58 ； 国际: 907 ；
已入组人数	国内: 19 ； 国际: 212 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2024-02-19；     国际：2023-06-05；
第一例受试者入组日期	国内：2024-03-11；     国际：2023-07-05；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息