登记号	CTR20240030
相关登记号
药物名称	靶向CD19的嵌合抗原受体基因修饰的NK细胞注射液   曾用名:
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	复发/难治性非霍奇金淋巴瘤
试验专业题目	一项评价F01治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者的安全性、药代动力学特征的多中心、开放性Ⅰ期临床研究
试验通俗题目	F01治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者的安全性、药代动力学特征的Ⅰ期临床研究
试验方案编号	SNC 103-CD19CAR NK-101	方案最新版本号	V 2.1
版本日期:	2023-08-24	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	方淑平	联系人座机	025-85566666	联系人手机号
联系人Email	fangshuping@simcere.com	联系人邮政地址	江苏省-南京市-南京市玄武大道699号	联系人邮编	210018

主要研究目的 初步评价F01治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤受试者的安全性和耐受性。 确定F01治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤受试者的最大耐受剂量（MTD）和/或后续推荐剂量（RD）。 次要研究目的 初步评价F01治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤受试者的有效性。 初步评价F01在复发/难治性非霍奇金淋巴瘤受试者的体内的药代动力学（PK）特征和给药后体内细胞因子水平的变化。 初步评价F01中CAR和IL-15的免疫原性。 初步评价复发/难治性非霍奇金淋巴瘤受试者接受F01治疗后免疫重建的情况。 监测是否存在复制病毒（RCR） 探索性研究目的 量效关系研究 KIR错配

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 1. 年龄≥18岁，性别不限。 2 2. ECOG评分0-2分。 3 3. 经病理组织学证实为大B细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤3b级。 其中大B细胞淋巴瘤包括WHO2016定义的以下类型： - 弥漫性大B淋巴瘤（DLBCL），非特指型（NOS）； - 富于T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤； - EBV阳性DLBCL，非特指型（NOS）； - 原发纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤； - 高级别B细胞淋巴瘤，非特指型（NOS）和高级别B细胞淋巴瘤伴MYC和BCL2或BCL6重排； - 滤泡淋巴瘤或其他惰性淋巴瘤转化的DLBCL。 4 4. 必须既往接受过至少2线系统性抗B细胞淋巴瘤治疗。受试者必须已接受过包括至少一个疗程的蒽环类药物为基础的化疗（因心脏功能障碍绝对禁用的情况除外）和至少一个疗程的抗CD20的免疫治疗（除外CD20阴性受试者，或因严重毒性而禁忌使用） - 诱导+巩固+移植±维持治疗计为1线系统治疗方案； - 抗CD20单药治疗不能算作1线系统性治疗； - 局部放疗不能算作1线系统性治疗。 5 5. 既往接受过靶向CD19治疗（包括单抗、双抗、CAR-T、试验性治疗等）者，需在筛选时提供病理组织学报告，证实在末次靶向CD19治疗后淋巴瘤组织仍然有CD19表达。 6 6. 有影像学证据表明疾病复发或难治。 - 复发定义：末次治疗获得部分缓解（PR）或以上的疗效，治疗后出现疾病进展(满足难治性定义者除外)； - 难治性定义为：末次治中未获得部分缓解（PR）或以上的疗效，或者末次治疗方案之后6个月内复发，或者自体造血干细胞移植（ASCT）后12个月内复发（如果在ASCT后进行挽救性治疗，受试者必须对于末线治疗疗效＜PR)。 7 7. 根据Lugano 2014淋巴瘤疗效评估标准（Cheson 2014），至少有1个可测量病灶（可测量病灶定义为：淋巴结病灶长径至少大于1.5 cm，淋巴结外病灶长径大于1.0 cm）。 - 既往接受过放疗的病灶，只有在完成放疗后有明确疾病进展证据时才认为是可测量病灶。 8 8. 预期生存期大于3个月。 9 9. 距清淋性预处理化疗7天内的血常规满足以下要求： - 中性粒细胞绝对值（ANC）≥ 1.0×109/L； - 血红蛋白（Hb）≥ 80g/L； - 血小板计数（PLT）≥ 50×109/L。 10 10. 充足的肝、肾、肺和心脏功能，定义为： a) 血清ALT和AST ≤ 2.5倍正常上限； b) 总胆红素 ≤ 1.5倍正常值上限，Gilbert综合征者除外，其总胆红素必须 ≤ 3.0倍正常值上限； c) 肌酐清除率（由Cockcroft Gault公式估算）（附录2）≥60ml/min； d) 室内通气条件下，非吸氧状态下血氧饱和度 ≥ 92%；无具有临床意义的胸腔积液； e) 左心室射血分数≥ 50%；超声心动图确定无具有临床意义的心包积液； ECG无具有临床意义的异常发现。 11 11. 接受造血生长因子支持治疗的受试者，包括促红细胞生成素（EPO）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子（GM-CSF）和血小板激动剂（TPO）等，在最后一次接受生长因子支持治疗和筛选期评估之间必须有2周的间隔；接受血液制品输注者，需筛选期血小板评估与最后一次血小板输注至少间隔1周，需筛选期血红蛋白评估与最后一次红细胞输注至少间隔2周。 12 12. 筛选期，有生育能力的女性受试者血清妊娠试验结果必须阴性（经手术绝育或绝经至少2年的女性被认为不具有生育能力）。有生育能力的女性受试者和男性受试者必须在整个临床研究期间和最后一次研究治疗后1年内使用高效避孕方法；同时应承诺最后一次研究治疗后1年内不捐献卵子（卵细胞、卵母细胞）/精子用于辅助生殖。 13 13. 自愿参加临床试验，并签署知情同意书。
排除标准	1 1. 已知对F01或研究中可能使用的药物（包括氟达拉滨、环磷酰胺、托珠单抗）的任何成份有变态反应、超敏反应、不耐受或禁忌症者，或既往发生过严重过敏反应的受试者。 2 2. 原发中枢神经系统淋巴瘤。 3 3. 胃肠道淋巴瘤受试者在筛选前3个月内有≥3级胃肠道出血病史以及研究者评估存在发生≥3级胃肠道出血风险的受试者（CTCAE，第5.0版）。 4 4. 既往有中枢神经系统淋巴瘤病史、脑脊液中曾发现淋巴瘤细胞、既往影像学显示有淋巴瘤颅内累及的受试者不能入组。 5 5. 曾进行异基因造血干细胞移植。 6 6. 清淋性预处理化疗前3个月内进行过自体造血干细胞移植。 7 7. 既往接受靶向CD19CAR-NK治疗的受试者；既往靶向CD19 CAR-T治疗的最佳疗效＜PR者。 8 8. 筛选前28天内经历重大手术或接种活疫苗。 9 9. 在清淋性预处理化疗前的规定时间范围内接受过以下抗肿瘤治疗： a) 在3周内或5个半衰期内（以较长时间为准）接受过小分子靶向治疗； b) 在4周内或5个半衰期内（以较长时间为准）接受过大分子药物治疗（抗CD20单抗洗脱期为4周）； c) 在3周内接受过细胞毒性治疗或具有抗肿瘤作用的现代中药制剂治疗（脂质体阿霉素洗脱期为4周）； d) 在4周内接受过试验性治疗（明确的安慰剂对照组除外）； e) 在2周内接受过局部姑息性放疗。 10 10. 筛选时，任何与既往抗淋巴瘤治疗相关的AE，未恢复到≤1级或基线水平（CTCAE第5.0版）（除外脱发、血常规和血生化相关AE；血常规和血生化检测值参照入选标准第9和第10条）。 11 11. 既往有CNS疾病，如癫痫发作、脑血管意外（缺血/出血）、痴呆、小脑疾病、或任何CNS相关自身免疫性疾病。 12 12. 筛选时，确诊且需要维持治疗的系统性自身免疫性疾病或确诊的系统性自身免疫性疾病处于活动期。 13 13. 心血管功能不稳定： a) 筛选前6个月内发生过心肌梗死； b) 筛选前3个月内发生过不稳定性心绞痛； c) 未控制的、具有临床意义的心律失常（如持续性室性心动过速、室性颤动、尖端扭转）； d) Mobitz Ⅱ型II度或III度房室传导阻滞； e) 纽约心功能协会分级≥3级的充血性心力衰竭； f) 高血压控制不佳（收缩压> 160 mmHg和/或舒张压> 100 mmHg）或伴有高血压危象或高血压脑病； 14 14. 筛选时活动性乙型肝炎病毒（HBV），丙型肝炎病毒（HCV）感染。允许HBsAg阳性和/或HBcAb阳性但HBV-DNA阴性，和/或HCVAb阳性但HCV-RNA阴性受试者入组（如果研究中心报告包括参考值范围，HBV-DNA和HCV-RNA检测正常上限以各研究中心的检测值为准，高于检测值上限定义为“阳性”；如果研究中心报告仅显示“阴性/阳性”，“阳性”以检测报告结果为准）。 15 15. 已知血清HIV病毒抗体阳性或有活动性HIV感染史，以及梅毒初筛抗体阳性者。 16 16. 清淋性预处理化疗前14天内存在需要静脉使用抗生素、抗病毒或抗真菌药物等治疗的、未控制的活动性感染；但是，可以使用这些药物进行预防性治疗（包括静脉用药）。 17 17. 筛选前2年内存在需要治疗或有复发证据的恶性肿瘤（已手术切除的非黑素瘤皮肤癌，已治愈的宫颈原位癌，局部前列腺癌，低分期膀胱癌，乳腺导管原位癌除外）。但是，允许既往接受过>2年的根治性治疗且无复发证据的肿瘤受试者入组。 18 18. 筛选期间使用方案明确禁止的合并用药/合并治疗。 19 19. 研究者认为存在任何危及生命的疾病、医学状况或器官系统功能障碍，可能影响受试者的安全性或研究依从性。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:靶向CD19的嵌合抗原受体基因修饰的NK细胞注射液 英文通用名:CD19-targeted Chimeric Antigen Receptor-Engineered NK Cell Injection 商品名称:NA 剂型:注射液 规格:10 ml/袋或20ml/袋或50ml/袋，细胞密度为（3.5-6.5）×10^7活细胞/ml 用法用量:使用37℃水浴锅或者干燥复苏直到袋内无可见的冰块，复苏时轻轻混匀袋内物以便去除细胞团；输注前不要洗涤，离心和/或把本产品重悬于其他基质中。复苏处理后以静脉滴注方式一次性完成CAR阳性NK细胞的输注。用量谨遵医嘱，以2-5ml/min的速度输注。 用药时程:单次给药剂量递增阶段，受试者接受1次F01输注；多次给药剂量递增阶段，受试者计划接受至多3次F01输注，每周一次。
对照药	序号 名称 用法 暂未填写此信息

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 所有不良事件、严重不良事件发生率、性质及严重程度，以及实验室异常检查结果等 输注后1至24个月 安全性指标 2 DLT发生率 输注后1个月 安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 由研究者评估复发/难治性非霍奇金淋巴瘤受试者接受F01治疗后的最佳客观缓解率（ORR）、3个月ORR、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等。 输注后1至24个月 有效性指标 2 给药后F01细胞或者基因拷贝数Cmax、Tmax及药时曲线下面积AUC0-last、Clast、Tlast等。以及基线及给药后受试者外周血中细胞因子水平的动态变化。 至输注后15年，在获知无法检出结果后不再收集样本和检测 有效性指标+安全性指标 3 基线及给药后受试者血清中检出外周血中抗CAR以及IL-15抗体（ADA）的例数、阳性率、持续时间等如果数据允许，将评估免疫原性对PK、安全性或疗效的影响。 至输注后15年，在获知无法检出结果后不再收集样本和检测 有效性指标+安全性指标 4 给药后外周血淋巴细胞亚群相比于基线的动态变化。 输注后1至24个月 有效性指标+安全性指标 5 可复制病毒检出率。 至输注后15年，在获知无法检出结果后不再收集样本和检测 安全性指标

无 有

1	姓名	胡豫	学位	医学博士	职称	教授
	电话	139 8618 3871	Email	dr_huyu@126.com	邮政地址	湖北省-武汉市-湖北省武汉市解放大道1277号
	邮编	430022	单位名称	华中科技大学同济医学院附属协和医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	华中科技大学同济医学院附属协和医院	胡豫	中国	湖北省	武汉市
2	广东省人民医院	李文瑜	中国	广东省	广州市
3	山东第一医科大学附属肿瘤医院	解琳娜 李娟	中国	山东省	济南市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	华中科技大学同济医学院附属协和医院医学伦理委员会	修改后同意	2023-11-07
2	华中科技大学同济医学院附属协和医院医学伦理委员会	同意	2023-12-13

进行中 （尚未招募）

目标入组人数	国内: 55 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息