登记号	CTR20233855
相关登记号	CTR20213330
药物名称	LNK01001胶囊   曾用名:
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	活动性强直性脊柱炎
试验专业题目	一项在活动性强直性脊柱炎受试者中评价LNK01001疗效及安全性的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究
试验通俗题目	一项在活动性强直性脊柱炎受试者中评价LNK01001疗效及安全性的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究
试验方案编号	LK001302	方案最新版本号	2.0
版本日期:	2023-12-04	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	杨超	联系人座机	0571-87711186	联系人手机号	18502547589
联系人Email	cyang1@lynkpharma.com	联系人邮政地址	浙江省-杭州市-钱塘新区福城路291号5	联系人邮编	310018

主要研究目的： 评估LNK01001 12 mg、24 mg每天两次（BID）对比安慰剂治疗活动性强直性脊柱炎（AS）受试者16周的疗效和安全性。 次要研究目的： 评估LNK01001 12 mg、24 mg BID治疗活动性AS的长期疗效和安全性。 药代动力学研究目的： 评价活动性AS受试者接受LNK01001治疗的群体药代动力学（Pop-PK）特征。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 签署知情同意书时的年龄≥18岁，性别不限； 2 根据1984 年修订的强直性脊柱炎纽约标准被诊断为AS； 3 在筛选和基线（第1天）时存在活动性AS，定义如下：Bath强直性脊柱炎疾病活动指数（BASDAI）评分≥4；且总背痛评分≥4（0-10分的数字评定量表）； 4 研究者判断，受试者接受过至少2种推荐剂量或最大耐受剂量的NSAID累计治疗≥4周仍疗效欠佳，或对2种NSAID不耐受或有禁忌。不耐受定义为发生了治疗相关不良事件（AE）（如，过敏反应、胃肠道症状或体征、高血压等）而停止NSAID治疗； 5 既往未接受过任何的bDMARD治疗，或筛选前仅接受过1种bDMARD（肿瘤坏死因子[TNF]抑制剂或白细胞介素[IL]-17抑制剂）治疗（包括缺乏疗效、不耐受或其他），或筛选前接受过2种bDMARD（TNF抑制剂和IL-17抑制剂）治疗但无证据表明受试者对2种bDMARD治疗均缺乏疗效。既往对bDMARD治疗缺乏疗效或不耐受的受试者占所有受试者人群的比例约10%-20%；注：1) 缺乏疗效定义为足量接受bDMARD连续治疗 ≥12周后疗效欠佳（需要注意的是，接受过≥2个作用靶点相同的不同bDMARD，如阿达木单抗和英夫利西单抗，若受试者对其中的1个药物缺乏疗效，即视为对TNF抑制剂缺乏疗效）。不耐受定义为发生了治疗相关AE（如，输注/注射反应、感染、实验室检查结果变化等）而停止bDMARD治疗。因不耐受停用bDMARD不视为缺乏疗效。2) 作用靶点相同的不同bDMARD，视为1种bDMARD（如，依那西普、阿达木单抗和英夫利西单抗）。 6 接受过bDMARD治疗的受试者，需在试验药物首次给药前已停止使用bDMARD，且停用时间满足如下规定： ≥4周：依那西普； ≥8周：阿达木单抗，英夫利西单抗，培塞利珠单抗，戈利木单抗，阿巴西普，托珠单抗和依奇珠单抗； ≥12周：乌司奴单抗； ≥16周：司库奇尤单抗； ≥1年：利妥昔单抗； 其他生物制剂：≥12周或至少为平均终末消除半衰期的5倍，以时间较长者为准； 7 如果入组时正在接受以下传统合成改善病情抗风湿药（csDMARD）治疗，受试者需要在入组前稳定剂量持续≥4周，包括：甲氨蝶呤（MTX）（≤ 25 mg/周）、柳氮磺吡啶（SSZ）（≤3 g/天）、羟氯喹（≤400 mg/天）、氯喹（≤250 mg/天）和来氟米特（LEF）（≤20 mg/天）。 注：最多允许联合使用两种背景csDMARD，但不允许MTX和LEF联合用药。 8 如果入组时正在接受泼尼松（≤10 mg/天）或等效剂量的口服糖皮质激素治疗，受试者需要在入组前稳定剂量持续≥2周 9 如果入组时正在接受NSAID、曲马多、对乙酰氨基酚/扑热息痛联合可待因或对乙酰氨基酚/扑热息痛联合氢可酮、和/或非阿片类镇痛药治疗，受试者需要在入组前稳定剂量持续≥2周； 10 有生育能力的女性受试者，筛选期间血清妊娠试验必须为阴性；有生育能力的女性受试者，以及配偶或伴侣为有生育能力女性的男性受试者，必须愿意在研究期间（包括末次研究用药后30天内）采取至少一种方案规定的有效避孕措施（参见附录1 避孕措施）。男性受试者还需承诺在研究期间及末次研究用药后30天内不会捐献精子； 注：筛选期妊娠试验结果临界的受试者，必须无临床疑似妊娠或导致临界结果的其他病理原因，并且≥3天后再次血清妊娠试验确认为阴性（除非当地规定禁止）。 11 在开始任何筛选或研究特定程序之前，受试者必须能够理解并愿意遵守所有方案要求，自愿签署知情同意书并注明日期。
排除标准	1 对试验药物或试验药物中的任何成份过敏； 2 女性受试者处于妊娠期、哺乳期，或计划在研究期间及试验药物 末次给药后30 天内妊娠者； 3 既往使用或正在接受以下任何一种药物或治疗： 1） 基线前1周内或5个半衰期内（以时间较长者为准，如已知）接受过强阿片类镇痛药（允许的对乙酰氨基酚/扑热息痛和可待因联合用药或对乙酰氨基酚/扑热息痛和氢可酮联合用药除外）； 2） 基线前4周内接受过关节内注射、脊柱/椎旁注射或胃肠外使用糖皮质激素； 3） 基线前4周内或药物的5个半衰期内（以时间较长者为准，如已知）接受过任何其他csDMARD（入组标准7允许的药物除外）和/或其他治疗，包括但不限于金制剂、环孢素、硫唑嘌呤、氨苯砜、6-巯嘌呤、沙利度胺、吗替麦考酚酯； 4） 基线前4周内接受过治疗AS或其他自身免疫性炎症性疾病的植物药制剂或中药/中成药； 5） 基线前4周内接种过任何活疫苗或减毒活疫苗；或预计在研究期间包含试验用药品末次给药后至少4周内，需要接种活疫苗或减毒活疫苗； 6） 基线前4周内全身性使用过已知的细胞色素P450（CYP）2C9强效/中效抑制剂或诱导剂附录2 可能存在药物相互作用风险的代表药物列举或全身性使用过P-糖蛋白（P-gp）抑制剂（参见附录2 可能存在药物相互作用风险的代表药物列举）； 7） 基线前3个月内或药物的5个半衰期内（以较长者为准），接受任何药品或医疗器械临床研究的治疗，或目前入组另一项干预性研究； 4 有以下任何一种病史或异常： 1）根据脊柱X线正侧位片，确定脊柱完全强直； 注：脊柱完全强直定义为颈2-胸1或胸12-骶1中韧带骨赘形成骨桥（融合）的脊柱节段总数≥8个。 2）有除AS以外的其他病因（包括但不限于类风湿关节炎、银屑病关节炎、混合性结缔组织病、系统性红斑狼疮、反应性关节炎、硬皮病、多发性肌炎、皮肌炎）导致的炎症性关节炎病史，或17岁前发生的任何炎症性关节炎； 3）患有纤维肌痛（目前有活动性症状）或其他慢性疼痛疾病，可能干扰研究治疗评价； 4）基线前4周内存在临床不稳定的关节外表现（如银屑病、前葡萄膜炎、克罗恩病或溃疡性结肠炎）； 5）有2次及以上带状疱疹发作史，或播散性（即使单次发作）带状疱疹史，或播散性（即使单次发作）单纯疱疹史； 6）活动性结核（TB）感染或筛选时γ-干扰素释放试验（如QUANTIFERON&reg; -TB胶体金试验、结核感染T细胞检测[T-SPOT.TB试验]或其他γ-干扰素释放试验同等指标）阳性； 注：1）筛选时γ-干扰素释放试验阳性，但无结核的症状或体征，且筛选访视前3个月内胸部影像学检查未提示活动性结核的受试者，在基线访视前预防性抗结核治疗时间≥4周，且在研究期间愿意接受完整的预防性抗结核治疗（至少6个月的预防治疗或根据当地指导原则，以时间较长者为准）的受试者，允许参与本研究；2）既往感染过结核，能够提供证据证明已完成标准抗结核治疗，未再暴露过结核，且筛选访视前3个月内胸部影像学检查未提示活动性结核的受试者，允许参与本研究，此类受试者无需在筛选时进行γ-干扰素释放试验；3）筛选时γ-干扰素释放试验结果为“+/-”或不确定者，可重复检测一次，若重测结果为阴性，允许参与本研究。 7）筛选时乙型肝炎表面抗原（HBs Ag）阳性；或乙型肝炎核心抗体（HBc Ab）阳性同时乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）聚合酶链反应（PCR）的定量检测结果高于检测下限；或丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV-RNA）检测结果高于检测下限；或人类免疫缺陷病毒抗体（HIV Ab）阳性； 8）患有活动性感染，需要在基线前30天内接受静脉抗感染治疗，或需要在基线前14天内接受口服/肌肉注射抗感染治疗； 5 9）患有持续或慢性感染（如慢性肾盂肾炎、支气管扩张或骨髓炎），在基线前14天内接受过口服抗感染治疗（甲床真菌感染除外），或经研究者判断不适合参加本研究；10）有血栓栓塞病史，包括深静脉血栓、肺栓塞、动脉血栓等，或具有易发生血栓栓塞的高风险因素（研究者根据临床评估综合判断此类受试者不适合参加本研究）； 11）筛选前6个月内有任何以下心血管疾病病史：中至重度充血性心力衰竭（纽约心脏病协会III或IV级）、脑血管意外、高血压控制不佳（定义为静息时收缩压≥160 mmHg或舒张压≥100 mmHg，复查一次确认），或根据研究者的意见，认为受试者当前存在的或既往心血管病史，不宜参加本研究； 12）存在临床相关或显著心电图（ECG）异常，经研究者判断参加临床研究可能会给受试者带来不可接受的风险，包括但不限于严重心律失常、使用Fridericia公式校正心率的QT间期（QTcF）>480毫秒； 13）可能干扰药物吸收的状态，包括但不限于短肠综合征、胃切除术或特定类型的减肥手术（如胃旁路术）；有胃束带/分割史的受试者不被排除； 14）有淋巴增生性疾病病史，或存在提示淋巴增生性疾病的各种症状或体征； 15）有恶性肿瘤病史，已成功治疗的非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）或局限性宫颈原位癌除外； 16）接受过器官移植； 17）筛选前6个月内有药物或酒精滥用史； 18）筛选前6个月内存在需要密切观察或病情不稳定的结节或肿块（根据专科医生的临床评估）； 19）基线前30天内经历过重大手术，或预计在本研究首次给药后的16周内接受任何择期手术； 20）具有可能影响受试者参加本研究或使受试者不再适合作为候选者接受试验用药品的临床显著医学病症，包括但不限于具有临床显著的心脏、肝脏、神经、呼吸、血液、胃肠道、肾脏或精神疾病或任何其他原因； 6 筛选期有符合以下任何一项标准的实验室检查异常： 1）血红蛋白<90.0 g/L； 2）白细胞计数<2.5×109/L； 3）中性粒细胞计数<1.5×109/L； 4）淋巴细胞计数<0.8×109/L； 5）血小板计数<100×109/L； 6）丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）或胆红素（TBIL）>2×ULN； 7）简化肾脏病饮食改良（MDRD）公式计算的估算肾小球滤过率（eGFR）<40 mL/min/1.73m2； 8）存在可能对本研究结果评价产生干扰的任何其他具有临床意义的实验室检查异常（根据研究者的判断）。 7 研究者认为存在任何可能影响本试验进行或结果评价的其他因素。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:LNK01001 英文通用名:LNK01001 商品名称:无 剂型:胶囊 规格:12mg 用法用量:每天2 次，早晚各1 次，每次24 mg。 用药时程:每天2 次，连续服药52 周
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂 LNK01001 英文通用名:Placebo LNK01001 商品名称:无 剂型:胶囊 规格:12mg 用法用量:每天2 次，早晚各1 次，每次24 mg。 用药时程:每天2 次，连续服药16周

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 治疗第16 周时达到脊柱关节炎国际协会评估改善40%（ASAS40）的受试者比例。 治疗第16 周 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 关键次要终点： 治疗第16 周时达到脊柱关节炎国际协会评估改善20%（ASAS20）的受试者比例。 治疗第16 周 有效性指标 2 其他次要终点（除外特殊说明，均为基线后所有评价时间点） 1.达到ASAS40的受试者比例（治疗第16周除外）； 2.达到ASAS20的受试者比例（治疗第16周除外）； 治疗第52 周 有效性指标 3 3.达到脊柱关节炎国际协会评估标准中6项改善5项（ASAS 5/6）的受试者比例； 4.达到BASDAI50的受试者比例； 5.ASDAS相对基线的变化； 治疗第52 周 有效性指标 4 6.达到低疾病活动度（强直性脊柱炎疾病活动度评分[ASDAS] <2.1）的受试者比例： 7.达到临床缓解/非活动性疾病（ASDAS<1.3）的受试者比例； 治疗第52 周 有效性指标 5 8.受试者对疾病总体状况的评估（患者总体状况）相对基线的变化； 9.受试者对总体背痛的评估（总背痛）相对基线的变化； 治疗第52 周 有效性指标 6 10.受试者对夜间背痛的评估（夜间背痛）相对基线的变化； 11.Bath强直性脊柱炎功能指数（BASFI）相对基线的变化； 12.晨僵（BASDAI问题5和问题6分值的平均值）相对基线的变化； 治疗第52 周 有效性指标 7 13.Bath强直性脊柱炎测量指数（BASMI）相对基线的变化； 14.BASDAI相对基线的变化； 15.达到ASAS部分缓解的受试者比例； 治疗第52 周 有效性指标 8 16.达到ASDAS临床重要改善（ASDAS下降≥1.1）的受试者比例； 17.达到ASDAS主要改善（ASDAS下降≥2.0）的受试者比例； 治疗第52 周 有效性指标 9 18.强直性脊柱炎生活质量问卷（ASQoL）相对于基线的变化； 19.Maastricht强直性脊柱炎附着点炎评分（MASES）相对于基线的变化。 治疗第52 周 有效性指标 10 注：本研究将采用C反应蛋白（CRP）和红细胞沉降率（ESR）分别计算ASDAS，但以CRP优先计算。其中涉及CRP的有效性评价均基于超敏C反应蛋白（hsCRP）进行计算。 治疗第52 周 有效性指标 11 其他终点（均为基线后所有评价时间点） 1.hsCRP相对基线的变化； 2.ESR相对基线的变化； 3.胸廓扩张度相对基线的变化； 4.肿胀关节计数（基于44个关节评估）相对基线的变化。 治疗第52 周 有效性指标 12 包括不良事件、体格检查、生命体征、实验室检查和12导联心电图等。 治疗第52 周 安全性指标

无 有

1	姓名	曾小峰	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010-69156114	Email	xiaofeng.zeng@cstar.org.cn	邮政地址	北京市-北京市-东城区帅府园1号
	邮编	100730	单位名称	中国医学科学院北京协和医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	中国医学科学院北京协和医院	曾小峰	中国	北京市	北京市
2	蚌埠医学院第一附属	王信	中国	安徽省	蚌埠市
3	南京大学医学院附属鼓楼医院	孙凌云	中国	江苏省	南京市
4	苏州大学附属第一医院	武剑	中国	江苏省	苏州市
5	华中科技大学同济医学院附属同济医院	董凌莉	中国	湖北省	武汉市
6	天津医科大学总医院	魏蔚	中国	天津市	天津市
7	山东大学齐鲁医院	刘花香	中国	山东省	济南市
8	吉林大学第一医院	姜振宇	中国	吉林省	长春市
9	浙江大学医学院附属第二医院	吴华香	中国	浙江省	杭州市
10	温州医科大学附属第一医院	孙莉	中国	浙江省	温州市
11	郑州大学第一附属医院	刘升云	中国	河南省	郑州市
12	南昌大学第一附属医院	吴锐	中国	江西省	南昌市
13	九江市第一人民医院	刘炬	中国	江西省	九江市
14	南方医科大学南方医院	杨敏	中国	广东省	广州市
15	首都医科大学宣武医院	赵义	中国	北京市	北京市
16	河北中石油中心医院	勾威	中国	河北省	廊坊市
17	济宁市第一人民医院	李树杰	中国	山东省	济宁市
18	萍乡市人民医院	胡健康	中国	江西省	萍乡市
19	安徽医科大学第二附属医院	钱龙	中国	安徽省	合肥市
20	宁波市第二医院	陈勇	中国	浙江省	宁波市
21	广东省第二人民医院	邓伟明	中国	广东省	广州市
22	滨州医学院附属医院	王学彬	中国	山东省	滨州市
23	无锡市人民医院	袁风红	中国	江苏省	无锡市
24	郑州市中心医院	杨磊	中国	河南省	郑州市
25	株洲市中心医院	李敬杨	中国	湖南省	株洲市
26	厦门大学附属中山医院	薛原	中国	福建省	厦门市
27	山东省立医院	孙红胜	中国	山东省	济南市
28	四川大学华西医院	刘毅	中国	四川省	成都市
29	徐州医科大学附属医院	殷松楼	中国	江苏省	徐州市
30	上海交通大学医学院附属仁济医院	张春燕	中国	上海市	上海市
31	中国科学技术大学附属第一医院	陈竹	中国	安徽省	合肥市
32	菏泽市立医院	闵伟琪	中国	山东省	菏泽市
33	四川省人民医院	张晶	中国	四川省	成都市
34	云南省第一人民医院	范宏涛	中国	云南省	昆明市
35	杭州市第一人民医院	黄佼	中国	浙江省	杭州市
36	中山大学附属第三医院	古洁诺	中国	广东省	广州市
37	中国医科大学附属盛京医院	张宁	中国	辽宁省	沈阳市
38	河南科技大学第一附属医院	史晓飞	中国	河南省	洛阳市
39	中山大学孙逸仙纪念医院	戴冽	中国	广东省	广州市
40	川北医学院附属医院	袁国华	中国	四川省	南充市
41	赣州市人民医院	李东升	中国	江西省	赣州市
42	绵阳市中心医院	杨静	中国	四川省	绵阳市
43	金华市中心医院	华丽	中国	浙江省	金华市
44	湖州市第三人民医院	杨孝兵	中国	浙江省	湖州市
45	南昌大学第二附属医院	段新旺	中国	江西省	南昌市
46	山西白求恩医院	张莉芸	中国	山西省	太原市
47	中南大学湘雅二医院	谢希	中国	湖南省	长沙市
48	贵州医科大学附属医院	曾家顺	中国	贵州省	贵阳市
49	临汾市中心医院	强树华	中国	山西省	临汾市
50	佛山市第一人民医院	陈国强/张红卫	中国	广东省	佛山市
51	濮阳油田总医院	李凤菊	中国	河南省	濮阳市
52	宝鸡市中心医院	郑引索	中国	陕西省	宝鸡市
53	柳州市工人医院	唐开奖	中国	广西壮族自治区	柳州市
54	甘肃省人民医院	周淑红	中国	甘肃省	兰州市
55	河北医科大学第一医院	谷占卿	中国	河北省	石家庄市
56	遂宁市中心医院	尚华	中国	四川省	遂宁市
57	深圳市人民医院	刘冬舟	中国	广东省	深圳市
58	宁夏医科大学总医院	池淑红	中国	宁夏回族自治区	银川市
59	新乡市中心医院	范文强	中国	河南省	新乡市
60	淮安市第一人民医院	孟德钎	中国	江苏省	淮安市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2023-12-28

进行中 （尚未招募）

目标入组人数	国内: 528 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息