登记号	CTR20232686
相关登记号
药物名称	HY004细胞注射液   曾用名:
药物类型	生物制品
临床申请受理号	CXSL2300054/CXSL2300055
适应症	B细胞非霍奇金淋巴瘤
试验专业题目	HY004细胞注射液治疗成人CD19和/或CD22阳性的复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的多中心、开放、单臂、Ⅰ/Ⅱ期临床试验
试验通俗题目	HY004细胞注射液治疗成人CD19和/或CD22阳性的复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的多中心、开放、单臂、Ⅰ/Ⅱ期临床试验
试验方案编号	HY004102	方案最新版本号	V2.0
版本日期:	2023-05-31	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	于俊印	联系人座机	010-65960098	联系人手机号	13920424844
联系人Email	yujunyin@juventas.cn	联系人邮政地址	北京市-北京市-朝阳区建国路77号华贸写字楼3座1105	联系人邮编	100020

评价HY004细胞注射液治疗成人CD19和/或CD22阳性的复发或难治性（r/r）的B-NHL患者的耐受性（仅限于I期部分）、安全性及 3个月时的总体缓解率（ORR）

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 患者自愿签署知情同意书； 2 筛选时年龄≥18周岁且≤75周岁，性别不限； 3 筛选时符合以下诊断及治疗要求的患者： 1) 符合2017年WHO分型的侵袭性B-NHL诊断之一，且组织病理确认CD19和/或CD22阳性，具体疾病诊断如下： ？ 弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型（NOS） ？ 原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL） ？ 滤泡性淋巴瘤（FL）转化的大B细胞淋巴瘤 ？ 组织学分级为3b级滤泡淋巴瘤 ？ 高级别B细胞淋巴瘤伴MYC和BCL2和/或BCL6重排，和 高级别B细胞淋巴瘤-非特指型 2) 接受过两线或两线以上多药系统性治疗方案后的复发或难治性B-NHL： ？ 复发：是至经既往充分抗淋巴瘤治疗达到缓解（CR/PR），持续6个月后出现疾病进展（PD）。难治：是指经既往充分抗淋巴瘤治疗后未达到CR/PR，或达到CR/PR后6个月内出现PD。 ？ 既往充分抗DLBCL的治疗，定义为至少接受过3个周期含利妥昔单抗或其他CD20靶向药（CD20阴性肿瘤除外）和蒽环类药物的多药化疗一线方案，及至少2个周期的二线治疗方案，除非患者在治疗期间出现不耐受或疾病进展。如治疗期间发生进展，则视为难治，可不对治疗周期进行要求。 ？ 若为ASCT后复发或进展，包括：ASCT后12个月内复发或出现疾病进展的患者可直接入组，如后续接受挽救治疗，则对末次治疗中/后复发或难治；ASCT后12个月后复发或PD，需接受挽救治疗，且对末次治疗中/后复发或难治； ？ 若为FL转化的大B细胞淋巴瘤：转化前需经过针对FL的充分治疗，且转化后在末线治疗中或治疗结束后复发或难治；如初诊即为转化型，则需接受过2线及以上治疗。 4 筛选时依据2014版Lugano标准影像学上有可测量病灶：结内病灶长径至少大于1.5 cm，结外病灶长径大于1.0 cm（参见附录一：修订的淋巴瘤疗效评价标准（2014））；并且为PET/CT可评估的阳性病灶。 5 筛选时东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0或1分； 6 筛选时具有充足的骨髓储备，定义为符合以下所有标准： ？ 中性粒细胞绝对计数（ANC）> 1.0×109/L（停用集落刺激因子至少72h）； ？ 淋巴细胞绝对计数（ALC）≥ 0.3×109/L； ？ 血红蛋白（HGB）≥80g/L（7天内未输红细胞情况下）； ？ 血小板计数（PLT）≥ 50 ×109/L（7天内未输血小板情况下）； 7 筛选时具有适当的器官功能，符合以下所有标准： ？ 天冬氨酸氨基转移酶（AST ） ≤ 3倍正常值上限（ULN）； ？ 丙氨酸氨基转移酶（ALT） ≤ 3倍ULN； ？ 总血清胆红素≤ 2倍ULN，除非合并有Gilbert综合征；总血清胆红素≤ 3倍ULN且直接胆红素≤ 1.5倍ULN的Gilbert综合征患者可以纳入； ？ 血清肌酐（Scr）≤ 1.5倍ULN，或者肌酐清除率≥60 mL/min（Cockcroft and Gault公式）； ？ 左室射血分数（LVEF）≥ 50% ？ 具备最低水平肺储备，定义为≤ 1级呼吸困难且非吸氧状态的血氧饱和度>91%； ？ 国际标准化比率（INR）≤ 1.5倍ULN，且活化部分凝血酶原时间（APTT）≤ 1.5倍ULN； 8 符合研究中心进行单个核细胞采集的标准，且无其他血细胞分离禁忌症； 9 既往接受过 CD19 靶向治疗（如抗体，抗体偶联药物或CAR-T细胞治疗等）的受试者，必须活检证实淋巴瘤病灶仍表达CD19； 10 育龄期妇女在筛选时的血/尿妊娠试验为阴性，任何有生育能力的男性和女性患者必须同意在整个研究过程中以及研究治疗给药后至少1年内使用有效的避孕方法。根据研究者的判断，患者有生育能力是指：他/她生物学上有能力有孩子以及有正常的性生活。没有生育能力的女性患者（即，满足至少 1条以下标准）： ？ 已行子宫切除术或双侧卵巢切除术，或 ？ 经医学确认卵巢衰竭，或 ？ 医学确认为绝经后（至少连续12个月停经）。
排除标准	1 筛选时存在活动性原发或继发的中枢神经系统（CNS）淋巴瘤者（有CNS疾病症状的患者必须进行腰穿检查以排除CNS淋巴瘤）； 2 筛选前有中枢神经系统病史者，如癫痫、脑血管缺血/出血、瘫痪、失语、中风、严重脑损伤、痴呆、帕金森病、小脑疾病、脑器质性综合征、精神疾病或任何伴累及中枢神经系统的自身免疫性疾病； 3 在单采前的指定时间内使用以下任何药物或治疗方法者： ？ 在单采前6个月内使用过阿仑单抗、苯达莫司汀 ？ 在单采前3个月内使用过克拉屈滨 ？ 在单采前1个月内使用过来那度胺 ？ 在单采前2周内使用过淋巴细胞毒性化疗，已超过3个半衰期者除外 ？ 在单采前7天内使用过抗CD20单克隆抗体、治疗剂量的激素 ？ 在单采前7天内使用过非淋巴细胞毒性的细胞毒性化疗药物；已超过3个半衰期者除外 ？ 在单采前4天内使用过BCL-2抑制剂（如：维奈克拉Venetoclax） ？ 在单采前2天内使用过PI3Kδ激酶抑制剂（如：艾代拉里斯Idelalisib） ？ 单采前6周内接受了供者淋巴细胞输注（DLI）；在单采前6周内接受过放疗；受试者放疗部位病情进展，或其它未照射部位存在 PET 阳性病灶，才有资格入组。 4 筛选前使用过CAR-T细胞治疗者（除外中国已获批上市且有同适应症的CAR-T产品）； 5 筛选前3个月接受过异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）者； 6 筛选前4周内存在急性移植物抗宿主病（GVHD）或中重度慢性2至 4级的 GVHD，需要系统性药物治疗（如激素或其他免疫抑制剂等）的患者； 7 筛选前已知患有活动性系统性自身免疫性疾病，并且正在治疗中； 8 筛选时符合以下任何一种情况者： ？ 乙肝表面抗原（HBsAg）和/或乙肝e抗原（HBeAg）阳性； ？ 乙肝e抗体（HBe-Ab）和/或乙肝核心抗体（HBc-Ab）阳性，且HBV-DNA拷贝数大于可测量下限； ？ 丙肝抗体（HCV-Ab）阳性； ？ 抗梅毒螺旋体抗体（TP-Ab）阳性； ？ 人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体检测阳性； ？ EBV-DNA、CMV-DNA拷贝数大于可测量下限； 9 筛选前4周内接受过重大手术，经研究者评估不适合入组者； 10 筛选前五年内曾有或现患有其他恶性肿瘤，转移或死亡风险可忽略不计且可治愈的肿瘤除外，如经充分治疗的宫颈原位癌、皮肤基底细胞癌等； 11 筛选时心脏符合以下任何一种情况者： ？ 纽约心脏协会（NYHA）III或IV级充血性心力衰竭； ？ 经规范治疗仍未得到控制的高血压（收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg）或肺动脉高压； ？ 需要治疗的严重心律失常或心电图上可见的具有临床意义的传导异常，包括 QTc 间期≥480ms（QTcB=QT/(RR^0.5)）； ？ 细胞回输前12个月内有过心肌梗死或搭桥、支架手术； ？ 有临床意义的瓣膜病； ？ 严重非缺血性心肌病病史； ？ 其他经研究者判断不适合入组的心脏疾病； 12 筛选时淋巴瘤累及心房或心室者； 13 筛选时存在因淋巴瘤瘤体阻塞或压迫导致的需要紧急处理的临床急症（如肠梗阻或血管压迫等）者； 14 筛选时存在活动性出血者； 15 筛选前6个月内有深静脉血栓或肺栓塞史者； 16 筛选前已知对试验中DSMO有超敏反应史者； 17 筛选前6周内接种过活疫苗者； 18 筛选时存在活动性感染； 19 预期寿命小于3个月者； 20 距离入组前参与过其他干预性临床研究，接受过活性试验药物治疗者（未上市新药末次使用时间距细胞回输不足3个月，或已上市药品末次使用时间距细胞回输不足5个半衰期）；或在整个研究期间有意参与另一项临床试验或接受方案规定之外的抗肿瘤治疗者； 21 器官移植术后者； 22 预估不能耐受清除淋巴细胞预处理方案的受试者； 23 研究者认为不适合参加本临床试验的其他情况。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:HY004注射液 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:注射液 规格:本品体积约为20mL/袋，含不低于0.5x108个CAR-T活细胞 用法用量:2.0×106 /kg CAR+T细胞 4.0×106/kg CAR+T细胞 6.0×106/kg CAR+T细胞 用药时程:一次性给药
对照药	序号 名称 用法 暂未填写此信息

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 评价HY004细胞注射液治疗CD19和/或CD22阳性的复发或难治性B-NHL的3个月时的总体缓解率（ORR） 回输后3个月 有效性指标 2 评价HY004细胞注射液治疗成人CD19和/或CD22阳性的复发或难治性（r/r）的B-NHL患者的耐受性（仅限于I期部分）和安全性 回输后2年 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 暂未填写此信息

有 有

1	姓名	邱录贵	学位	博士	职称	教授
	电话	13821266636	Email	Qiulg@ihcams.ac.cn	邮政地址	天津市-天津市-和平区南京路288号
	邮编	300000	单位名称	中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）	邱录贵	中国	天津市	天津市
2	中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）	邹德慧	中国	天津市	天津市
3	同济大学附属同济医院	李萍	中国	上海市	上海市
4	中国医学科学院肿瘤医院	应志涛	中国	北京市	北京市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）	同意	2023-06-29

进行中 （尚未招募）

目标入组人数	国内: 22 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息