一、题目和背景信息
| 登记号 |
CTR20232448 |
| 相关登记号 |
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| 药物名称 |
QHRD107胶囊
曾用名:
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| 药物类型 |
化学药物
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临床申请受理号
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CXHL2300107
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| 适应症 |
复发/难治性急性髓系白血病 |
| 试验专业题目 |
QHRD107胶囊联合维奈克拉和阿扎胞苷治疗复发/难治性急性髓系白血病的安全性和有效性单臂、开放、多中心IIa期临床研究 |
| 试验通俗题目 |
QHRD107胶囊联合维奈克拉和阿扎胞苷治疗复发/难治性急性髓系白血病安全性和有效性的临床研究 |
| 试验方案编号 |
QH-RD107-02-01 |
方案最新版本号
|
2.0
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| 版本日期: |
2024-03-12 |
方案是否为联合用药 |
是 |
二、申请人信息
三、临床试验信息
1、试验目的
主要目的：
1、评价QHRD107胶囊联合维奈克拉和阿扎胞苷治疗复发/难治性急性髓系白血病受试者中的安全耐受性；
2、初步评价QHRD107胶囊联合维奈克拉和阿扎胞苷治疗复发/难治性急性髓系白血病受试者中的有效性；
次要目的：
1、评价QHRD107胶囊联合维奈克拉和阿扎胞苷在人体内的药代动力学（PK）特征。
2、试验设计
| 试验分类 |
安全性和有效性
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试验分期 |
II期
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设计类型 |
单臂试验
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| 随机化 |
非随机化
|
盲法 |
开放
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试验范围 |
国内试验
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3、受试者信息
| 年龄 |
18岁(最小年龄)至
无上限
(最大年龄)
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| 性别 |
男+女
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| 健康受试者 |
无
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| 入选标准 |
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1
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理解并自愿签署知情同意书；
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2
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年龄18岁及以上
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3
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确诊的符合国际共识分类（ICC）的复发/难治性急性髓系白血病（R/R-AML）受试者：复发定义为：完全缓解（CR）后外周血再次出现白血病细胞或骨髓中原始细胞≥5%（除外巩固化疗后骨髓再生等其他原因）或髓外出现白血病细胞浸润。
难治定义为满足以下任一标准：
a) 经过标准方案治疗2个疗程无效的初治病例；
b) 完全缓解（CR）后经过巩固强化治疗，12个月内复发者；
c) 12个月后复发但经过常规化疗无效者；
d) 2次或多次复发者。
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4
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ECOG评估≤2分
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5
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预计生存期≥3个月
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6
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白细胞（WBC）计数<25×10^9个细胞/L（治疗前允许使用羟基脲控制白细胞计数）
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7
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受试者必须具备足够的肝脏功能：总胆红素（TBIL）≤1.5×正常值上限（ULN）；谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）≤2.5×ULN
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8
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受试者必须具备足够的肾功能：肌酐清除率应≥50 mL/min（采用Cockroft-Gault公式计算）
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9
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受试者已从先前的治疗毒性中恢复至＜2级（按CTCAE 5.0标准），排除原发疾病影响。除外以下：脱发、疲乏、色素沉着、经激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退、化疗后周围神经毒性
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10
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距首次给药既往抗肿瘤治疗洗脱期：a）细胞毒类化疗药物治疗结束至少间隔2周；b）非细胞毒类药物至少间隔5个半衰期（若5个半衰期时长超出4周，洗脱期仍按4周计），不能明确半衰期的以间隔＞4周为准；c）抗肿瘤中药至少间隔2周
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11
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能够理解并按计划进行访视、治疗、实验室检查以及其他的研究程序
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12
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具有生育潜能的男性/女性受试者必须从签署知情同意书后，直至最后一次试验用药后6个月采取有效的避孕措施。同时，具有生育潜能的男性受试者必须从签署知情同意书后，直至最后一次试验用药后6个月避免捐精
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| 排除标准 |
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1
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之前接受过其他CDK9抑制剂治疗的受试者
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2
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对试验药物（QHRD107、维奈克拉和阿扎胞苷）原料药和/或辅料过敏的受试者
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3
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具有骨髓增殖性肿瘤（MPN）病史的受试者
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4
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具有慢性髓系白血病（CML）病史的受试者
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5
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具有Ph染色体阳性或BCR-ABL融合基因阳性的急性髓系白血病（AML）受试者
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6
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确诊的急性早幼粒细胞白血病
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7
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存在AML中枢神经系统浸润者
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8
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存在髓外白血病（如髓系肉瘤、皮肤浸润等）的受试者（但除外如肝、脾、淋巴结受累的髓外病灶）
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9
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人体免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性受试者；活动性HBV感染受试者：乙肝表面抗原（HBsAg）或乙肝核心抗体（HBcAb）阳性，且外周血乙型肝炎病毒（HBV-DNA）高于正常值上限者；活动性HCV感染的受试者：HCV抗体阳性，外周血HCV RNA阳性
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10
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受试者存在经研究者判断具有临床意义的活动性的需要全身抗生素治疗的活动性感染（包括细菌、病毒，真菌感染）
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11
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既往6个月内有显著的活动性心血管疾病者，包括但不限于以下情况：按纽约心脏协会（New York Heart Association，NYHA）定义的≥III级心力衰竭；需手术治疗的心绞痛、不稳定心绞痛、心肌梗死；治疗后仍控制不佳的高血压（即收缩压≥160 mmHg，舒张压≥90 mmHg）；未被控制的心律失常；超声心动图测量的心脏左心室功能静息射血分数小于50%；QT间期：男性＞450毫秒，女性＞470毫秒（按QTcF公式），或正在接受已知的会延长QT/QTc间期的药物治疗，或存在可能延长QTc间期的其他因素；或针对QT间期延长治疗后QT间期依然＞450毫秒者
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12
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在距离首次接受研究用药60天内接受了异基因造血干细胞移植者，接受异基因干细胞移植者在研究治疗期间必须停用所有免疫抑制剂
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13
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既往接受过CAR-T治疗者
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14
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受试者存在吸收不良综合征或其他合并症导致无法吞咽胶囊或经肠内途径用药
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15
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既往5年有其他恶性肿瘤病史，但不包括已治愈的皮肤基底细胞癌、局限的皮肤鳞状细胞癌、子宫颈原位癌或乳腺原位癌
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16
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妊娠或哺乳期女性，或有生育能力而不愿采取有效避孕措施的受试者
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17
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研究者认为的任何控制不佳的临床问题（如严重的精神、神经、心血管、呼吸、消化、泌尿等系统疾病）或其他因素导致该受试者不能完成本研究
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4、试验分组
| 试验药 |
| 序号 |
名称 |
用法 |
|
1
|
中文通用名:QHRD107胶囊
英文通用名:无
商品名称:无
|
剂型:胶囊
规格:20mg
用法用量:口服；40mg/次（Q12h）
用药时程:连续给药28天为一个给药周期，共给药4个周期。
|
|
2
|
中文通用名:QHRD107胶囊
英文通用名:无
商品名称:无
|
剂型:胶囊
规格:20mg
用法用量:口服；60mg/次（Q12h）
用药时程:连续给药28天为一个给药周期，共给药4个周期。
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|
3
|
中文通用名:QHRD107胶囊
英文通用名:无
商品名称:无
|
剂型:胶囊
规格:20mg
用法用量:口服；80mg/次（Q12h）
用药时程:连续给药28天为一个给药周期，共给药4个周期。
|
|
4
|
中文通用名:维奈克拉片
英文通用名:Venetoclax Tablets
商品名称:唯可来/VENCLEXTA
|
剂型:片剂
规格:100mg
用法用量:口服；第1个周期的第1-3天为剂量爬坡期（第1天：100 mg；第2天：200 mg；第3天：400 mg）。第4天及以后按400 mg一日一次，后续周期按400 mg一日一次。
用药时程:连续给药28天为一个给药周期，共给药4个周期。
|
|
5
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中文通用名:注射用阿扎胞苷
英文通用名:Azacitidine for Injection
商品名称:维首
|
剂型:粉针剂
规格:100mg
用法用量:皮下给药；首个治疗周期的推荐起始剂量为75 mg/m^2
用药时程:连续给药7天为一个给药周期，共给药4个周期。
|
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| 对照药 |
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 |
| 序号 |
指标 |
评价时间 |
终点指标选择 |
| 1 |
剂量递增阶段根据剂量限制性毒性（DLT）确定最大耐受剂量（MTD），并决定剂量扩展阶段的2期推荐剂量（RP2D）； |
第一次试验用药后的28天 |
有效性指标+安全性指标
|
| 2 |
与试验药物相关的治疗期不良事件（TRAE）的发生率和严重程度。 |
第一次试验用药后的28天 |
安全性指标
|
| 3 |
复合完全缓解率（CCR）：指在4个治疗周期内，受试者达到完全缓解（CR），完全缓解伴血液学部分恢复（CRh）和完全缓解伴血液学不完全恢复（CRi）的比例。 |
每周期D14至D28期间 |
有效性指标
|
| 4 |
缓解持续时间（DOR）：指第一次疗效评估达到CR/CRi/CRh至第一次评估为疾病复发或任何原因死亡的时间。 |
每周期D14至D28期间 |
有效性指标
|
| 5 |
评判为CR/CRh/CRi的受试者中，达到MRD（微小残留病灶）阴性的受试者比例。 |
每周期D14至D28期间 |
有效性指标
|
| 6 |
客观缓解率（ORR）：指评判为CR、CRh、CRi、形态学无白血病状态（MLFS）、部分缓解（PR）的受试者比例。 |
每周期D14至D28期间 |
有效性指标
|
| 7 |
无事件生存期（EFS）：所有受试者从首次给药到治疗无效，或疾病复发，或因任何原因死亡的时间，以先发生者为准。治疗无效定义为在接受≤4个周期治疗后未达到CR、CRh或CRi。 |
每周期D14至D28期间 |
有效性指标
|
| 8 |
MRD阴性无事件生存期（EFSMRD-）：所有受试者从首次给药到治疗无效，血液学复发，MRD复发，或因任何原因死亡的时间，以先发生者为准。 |
每周期D14至D28期间 |
有效性指标
|
| 9 |
总生存期（OS）：定义为从首次接受治疗之日至死亡之日的时间。 |
从安全性访视结束后推算，每6周1次至随访满一年 |
有效性指标
|
|
| 次要终点指标及评价时间 |
| 序号 |
指标 |
评价时间 |
终点指标选择 |
| 1 |
药代动力学浓度和参数（如单次给药药代动力学参数Cmax、Tmax、T1/2、CL、Vd、Ke、MRT、AUC(0-τ)、AUC(0-∞)等和多次给药药代动力学参数AUCss、Css_max等）。 |
剂量递增和剂量扩展阶段第1周期 |
有效性指标+安全性指标
|
|
6、数据安全监查委员会（DMC）
有
7、是否购买保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
| 1 |
姓名 |
李军民 |
学位 |
医学博士 |
职称 |
主任医师 |
| 电话 |
13817712211 |
Email |
lijunmin@medmail.com.cn |
邮政地址 |
上海市-上海市-黄浦区瑞金二路197号 |
| 邮编 |
200025 |
单位名称 |
上海交通大学医学院附属瑞金医院 |
2、各参加机构信息
| 序号 |
机构名称 |
主要研究者 |
国家或地区 |
省（州） |
城市 |
| 1 |
上海交通大学医学院附属瑞金医院 |
李军民 |
中国 |
上海市 |
上海市 |
| 2 |
江苏省人民医院 |
钱思轩 |
中国 |
江苏省 |
南京市 |
| 3 |
东南大学附属中大医院 |
葛峥 |
中国 |
江苏省 |
南京市 |
| 4 |
上海市同仁医院 |
刘立根 |
中国 |
上海市 |
上海市 |
| 5 |
山东大学齐鲁医院 |
纪春岩 |
中国 |
山东省 |
济南市 |
| 6 |
淮安市第一人民医院 |
王春玲 |
中国 |
江苏省 |
淮安市 |
| 7 |
常州市第一人民医院 |
顾伟英 |
中国 |
江苏省 |
常州市 |
| 8 |
河南省肿瘤医院 |
张龚莉 |
中国 |
河南省 |
郑州市 |
| 9 |
中国医科大学附属盛京医院 |
杨威 |
中国 |
辽宁省 |
沈阳市 |
| 10 |
武汉大学中南医院 |
周芙玲 |
中国 |
湖北省 |
武汉市 |
五、伦理委员会信息
| 序号 |
名称 |
审查结论 |
批准日期/备案日期 |
| 1 |
上海交通大学医学院附属瑞金医院药物临床试验伦理委员会 |
同意
|
2023-05-26 |
| 2 |
上海交通大学医学院附属瑞金医院药物临床试验伦理委员会 |
同意
|
2024-04-01 |
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中
（招募中）
2、试验人数
| 目标入组人数 |
国内: 38 ；
|
| 已入组人数 |
国内: 13 ；
|
| 实际入组总人数 |
国内: 登记人暂未填写该信息；
|
3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 |
国内：2023-08-10；
|
| 第一例受试者入组日期 |
国内：2023-08-17；
|
|
试验完成日期
|
国内：登记人暂未填写该信息；
|
七、临床试验结果摘要
