登记号	CTR20232238
相关登记号
药物名称	FCN-159片   曾用名:
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	儿童朗格罕细胞组织细胞增生症
试验专业题目	一项多中心、开放、单臂II期研究，评价FCN-159在儿童难治/复发性朗格罕细胞组织细胞增生症中的有效性、安全性和药代动力学特征
试验通俗题目	FCN-159片在儿童难治/复发性朗格罕细胞组织细胞增生症中的II期临床试验
试验方案编号	FCN-159-004	方案最新版本号	4.0
版本日期:	2024-12-11	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	陈磊磊	联系人座机	021-33987595	联系人手机号
联系人Email	chenleilei@fosunpharma.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市宜山路1289号（复星科技园A楼）	联系人邮编	200233

主要目的：评价FCN-159对难治/复发性朗格罕细胞组织细胞增生症（LCH）儿童患者的疗效。次要目的：评价FCN-159对LCH儿童患者的安全性；进一步评估FCN-159对难治/复发性LCH儿童患者的除IRC根据PET应答评估标准（PET Response Criteria，PRC）评估的ORR之外的其他有效性；评价FCN-159的PK特征。探索性目的：评价与基线检查相比，FCN-159对难治/复发性朗格罕细胞组织细胞增生症（LCH）儿童患者生活质量的改善情况；分析患者MAPK通路基因突变与疗效的关系。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	2岁(最小年龄)至 16岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄2-16 岁（含）。 2 经中心实验室组织学确诊的LCH 患者。 3 能提供足够数量的肿瘤组织标本和外周血用于以下生物标志物的中心实验室检测：包括但不限于ERBB3、BRAF、ARAF、HRAS、KRAS、NRAS、MEK（MAP2K1 和MAP2K2）及其他MEK 上游基因。 4 既往至少经过一线系统治疗，一线系统治疗定义为至少包含长春花碱（VBL）和糖皮质激素治疗超过2周。VBL可用长春新碱（VCR）或长春地辛（VDS）代替。或因严重化疗毒副作用而无法耐受化疗。无法耐受化疗定义为以下几种情况之一：严重肝功能损害（肝酶升高≥5倍正常值上限，且胆红素升高≥1.5倍正常值上限）；长春碱类相关严重神经毒性；化疗相关的颅内高压；化疗后4度骨髓抑制合并重症感染（败血症，重症肺炎等）。 5 难治/复发性LCH定义为存在以下情况之一者： a.既往治疗无效，即经系统治疗至少2周后评估危险器官无好转，或整体评估为AD-进展或AD-混合； b.经过一线或二线系统治疗后病情NAD或AD-好转或AD-稳定，进入维持治疗3个月以上，再次出现病情活动。 二线治疗包括阿糖胞苷和/或克拉屈滨； c.既往治疗过程中血浆游离突变基因持续不转阴（连续2次检测）或停药后复阳； d.合并中枢神经系统（包括垂体）受累经治疗后评估中枢无好转； e.存在骨髓受累和/或合并噬血细胞综合征（HLH）。 6 患者必须从所有先前的抗肿瘤治疗的急性毒性效应中恢复，并且所有相关毒性≤1级（脱发和耳毒性除外）。 7 预期生存期至少3个月。 8 Lansky（≤15岁）和Karnofsky（≥16岁）体能得分≥50%。 9 患者或其法定监护人能够理解和自愿签署书面知情同意书。 10 对于育龄期女性，在开始给药前7天内血清人绒毛膜促性腺激（HCG）妊娠试验阴性。 11 对于有生育能力的患者：患者应同意在治疗期间及研究治疗末次给药后至少90天内进行有效避孕，接受双重屏障式避孕法，避孕套，口服或注射避孕药，宫内节育器等避孕方法。男性患者应同意在最后一次给药后至少90天内避免捐献精子。 12 足够的骨髓功能：未输血、血制品、未使用粒细胞集落刺激因子的情况下，中性粒细胞绝对值≥1.0×109/L，血红蛋白≥90g/L，血小板≥75×109/L，由于疾病本身导致的血细胞减少低于这些阈值的患者，可根据研究者综合判断病情后考虑入组。 13 足够的肝肾功能：基于年龄血清总胆红素≤1.5×正常值上限（Upper limit normal，ULN），具有Gilbert综合征的患者或发生肝脏侵犯，则为≤5×ULN；天冬氨酸转氨酶（Aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸转氨酶（Alanine aminotransferase，ALT）、碱性磷酸酶（AKP）≤2.5×ULN，若发生肝脏侵犯，则≤10×ULN；白蛋白≥3g/dL；患者肌酐清除率或同位素GFR≥50ml/min/1.73m2或基于年龄的血清肌酐（年龄≤5岁，最大血清肌酐0.8 mg/dL；5岁＜年龄≤10岁，1.0 mg/dL；10岁＜年龄≤15岁，1.2 mg/dL；年龄＞15岁，1.5 mg/dL）。原发病导致的肝肾功能损害可根据研究者综合判断后入组。 14 凝血功能：国际标准化比值（INR)及活化部分凝血活酶时间（APTT)≤1.5ULN。
排除标准	1 既往接受过如下治疗之一的患者： a.开始研究药物治疗前4周或＜5个半衰期（以较短者为准）内接受过针对LCH的化疗、靶向治疗、免疫治疗、生物治疗或草药抗肿瘤治疗。 b.开始研究药物治疗前14天内接受过强CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9抑制剂或诱导剂，皮肤外用除外。 c.开始研究药物治疗前7天内使用过促进血小板或白细胞数量或功能的生长因子。 d.开始研究药物治疗前4周内，接受过放射治疗，大手术治疗（包括开颅、开胸、开腹、开发性骨或关节手术等）。 e.开始研究药物治疗前4周内，参加过其他干预性临床试验的患者。 f.既往使用过MEK 1/2抑制剂治疗（短暂用药≤2周的可以纳入）。 g.对于脑肿瘤（颅内肿块）患者，在开始研究药物治疗前7天内使用过抗凝剂。 h.允许在入组前一个月内泼尼松治疗<0.5mg/kg/天（或等效剂量的其他皮质类固醇），但必须在开始研究药物治疗前14天停止。在入组前，接受皮质类固醇治疗脑水肿的脑病灶患者必须在14天内保持稳定剂量。允许因原发病累及垂体导致垂体功能低下患者的激素替代治疗。 2 患者有其他恶性肿瘤病史或同时患有其他恶性肿瘤（不包括治愈的非黑色素瘤皮肤基底细胞癌、乳腺原位癌或宫颈原位癌等）。 3 未控制稳定的高血压（有药物治疗的情况下）：血压（BP）大于或等于同年龄、身高和性别的第95个百分位。 4 患者存在吞咽困难，活动性消化系统疾病，吸收不良综合症，或其他影响研究药物服用吸收的情况。 5 既往或目前有视网膜静脉阻塞（RVO）、视网膜色素上皮剥离（RPED）、青光眼及其他有意义的异常眼科检查结果。 6 间质性肺炎，包括有临床意义的放射性肺炎。原发病肺部受累所致的间质性肺炎除外。 7 心脏功能或合并疾病符合下述情况之一将排除： a.筛查期在研究中心进行3次12导联心电图（Electrocardiogram，ECG）测量，根据采用仪器的QTcF公式计算三次平均值，QTcF>470毫秒；存在QTcF延长危险因素的患者，如无法纠正的低钾血症、遗传性长QT综合征；或接受延长QTcF间期的药物（主要是Ia、Ic、III类抗心律失常药物）； b.美国纽约心脏病学会（New York Heart Association，NYHA）分级≥2级的充血性心力衰竭； c.具有临床意义的心律失常，包括但不限于完全性左束支传导异常，II度房室传导阻滞； d.已知并发有临床意义的冠心病、心肌病，严重瓣膜病； e.超声心动图检查显示左室射血分数（LVEF）＜50%。 8 伴活动性细菌、真菌或病毒感染，包括活动性乙型肝炎（乙肝病毒表面抗原阳性且乙肝病毒DNA超过1000 IU/ml或符合研究中心诊断活动性乙肝感染标准）或丙型肝炎（丙肝病毒RNA阳性），人免疫缺陷病毒感染（HIV阳性）。 9 已知对研究药物，其它MEK1/2抑制剂或其辅料过敏。 10 已知肿瘤组织基因检测存在MAP2K1 exon3 p.98-110（编码β3-αc环结构域）缺失型（del）或缺失插入型（delins/indels）突变的患者。 11 研究者认为会妨碍参与研究或无法依从安全性要求的具有临床意义的情况。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:FCN-159片 英文通用名:FCN-159 Tablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:1mg 用法用量:口服，采用NF1相关PN临床试验（FCN-159-002）中的儿童RP2D桥接作为本研究的儿童治疗剂量，即5mg/m2（但最大用药剂量不超过8mg，即成人推荐剂量），儿童患者根据体表面积（Du Bosis方法）计算获得的剂量将采用四舍五入法精确到个位数。 用药时程:每28天为一个治疗周期。 2 中文通用名:FCN-159片 英文通用名:FCN-159 Tablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:4mg 用法用量:口服，采用NF1相关PN临床试验（FCN-159-002）中的儿童RP2D桥接作为本研究的儿童治疗剂量，即5mg/m2（但最大用药剂量不超过8mg，即成人推荐剂量），儿童患者根据体表面积（Du Bosis方法）计算获得的剂量将采用四舍五入法精确到个位数。 用药时程:每28天为一个治疗周期。

对照药

序号 名称 用法 暂未填写此信息

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 由独立评审委员会基于PET 应答评估标准评估的ORR 在筛选期、第6个治疗周期（±7天）结束时、治疗结束时各进行一次肿瘤疗效评价。 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 研究者基于PRC标准及《朗格罕细胞组织细胞增生症评估与治疗指南》评估的ORR、DCR、CBR、TTR、1年无进展生存（PFS）率、1年总生存（OS）率、2年PFS率、2年OS率、PFS及OS。 PET评估标准在筛选期、C6结束时、EOT时各进行一次。《指南》评估在C1、C3、C12结束时，C12治疗后，每6个或者3个周期评估1次，由研究者根据影像结果评估进行。 有效性指标 2 根据 NCI-CTCAE 5.0版评价AE、SAE、死亡及安全性检查异常的发生次数、严重程度；因药物毒性进行剂量调整或停药患者的比例。 每个周期一次 安全性指标 3 FCN-159的血浆药物浓度。 PK采血频次一致 有效性指标+安全性指标 4 探索性终点：生活质量（Quality of Life，QOL）PedsQLTM儿科生活质量调查表短期版本（V4.0版）的变化。 在筛选期、第1、3、6、12个治疗周期结束时进行一次，12个治疗周期后，主要研究者认为LCH疾病状态持续稳定，每6个治疗周期进行一次，未达持续稳定，每3个治疗周期进行一次，治疗结束进行一次。 有效性指标 5 探索性终点：评估MAPK通路基因突变，并分析与疗效的相关性。 在筛选期及后续采集外周血用于检测cfDNA中MAPK等通路基因突变，检测频率同肿瘤评估。 有效性指标

无 有

1	姓名	张蕊	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010-59612261	Email	ruizh1973@126.com	邮政地址	北京市-北京市-西城区南礼士路56号首都医科大学附属北京儿童医院
	邮编	100045	单位名称	首都医科大学附属北京儿童医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	首都医科大学附属北京儿童医院	张蕊	中国	北京市	北京市
2	首都儿科研究所附属儿童医院	刘嵘	中国	北京市	北京市
3	四川大学华西第二医院	高举	中国	四川省	成都市
4	中山大学孙逸仙纪念医院	方建培	中国	广东省	广州市
5	中山大学附属第一医院	罗学群	中国	广东省	广州市
6	浙江大学医学院附属儿童医院	汤永民	中国	浙江省	杭州市
7	深圳市儿童医院	刘四喜	中国	广东省	深圳市
8	苏州大学附属儿童医院	胡绍燕	中国	江苏省	苏州市
9	华中科技大学同济医学院附属同济医院	刘爱国	中国	湖北省	武汉市
10	河南省儿童医院郑州儿童医院	刘炜	中国	河南省	郑州市
11	重庆医科大学附属儿童医院	于洁	中国	重庆市	重庆市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	首都医科大学附属北京儿童医院医学伦理委员会	修改后同意	2023-05-23
2	首都医科大学附属北京儿童医院医学伦理委员会	同意	2023-06-20
3	首都医科大学附属北京儿童医院医学伦理委员会	同意	2023-10-07
4	首都医科大学附属北京儿童医院医学伦理委员会	同意	2024-06-28
5	首都医科大学附属北京儿童医院医学伦理委员会	同意	2025-03-25

进行中 （招募中）

目标入组人数	国内: 56 ；
已入组人数	国内: 46 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2023-09-21；
第一例受试者入组日期	国内：2023-09-28；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息