登记号	CTR20231948
相关登记号	CTR20171061,CTR20180314,CTR20191189,CTR20202050,CTR20202644,CTR20210846,CTR20211726,CTR20211967,CTR20213322,CTR20231191,CTR20232218
药物名称	HL-085胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	黑色素瘤
试验专业题目	评价妥拉美替尼胶囊对比研究者选择的联合化疗在既往接受过免疫治疗的NRAS突变的晚期黑色素瘤患者中的有效性和安全性的开放、随机对照、多中心III期临床研究
试验通俗题目	评价妥拉美替尼胶囊对比研究者选择的联合化疗在既往接受过免疫治疗的NRAS突变的晚期黑色素瘤患者中的有效性和安全性的开放、随机对照、多中心III期临床研究
试验方案编号	HL-085-301	方案最新版本号	V1.0
版本日期:	2023-04-12	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2
联系人姓名	田红旗	联系人座机	021-68750976	联系人手机号
联系人Email	tianhq@kechowpharma.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-浦东新区张江高科技园区蔡伦路780号3楼3M座	联系人邮编	201203

评价妥拉美替尼胶囊对比研究者选择的联合化疗在既往接受过免疫治疗的NRAS突变的晚期黑色素瘤患者中的无进展生存期（PFS）

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 18周岁以上（含）男性或女性患者； 2 经组织学或细胞学确诊的无法手术切除的III期或转移性IV期黑色素瘤患者； 3 既往经免疫治疗失败或者无法耐受免疫治疗； 4 基线时能够提供NRAS突变阳性的检测报告，并提供足够的组织学标本供中心实验室基因检测； 5 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST1.1版）存在至少一个可测量病灶； 6 ECOG评分为0-1分； 7 预期生存期大于3个月； 8 研究治疗首次用药前至少4周内未接受任何大手术（基线肿瘤活检除外）或发生严重创伤 9 开始给药前7天内进行的超声心动图确定：左心室射血分数（LVEF）≥50%； 10 开始给药前7天内进行的实验室检查结果满足以下标准： 血常规：●绝对中性粒细胞计数≥1.5×10^9/L；●血小板计数≥实验室正常值范围下限；●血红蛋白≥90g/L。（注：首次给药前14天在无需输血或使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、血小板生成素（TPO）、白细胞介素-11（IL-11）、促红细胞生成素（EPO）等支持治疗情况下，血液学检查指标仍能维持以上数值。） 血生化：●总胆红素（TBIL）≤2.5×ULN（对于Gilbert综合征患者，总胆红素≤5×ULN）；●血清肌酐≤1.5×正常值上限（ULN）或Cockroft-Gault公式计算的肌酐清除率＞60mL/分钟；●天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和碱性磷酸酶（ALP）≤2.5×ULN；并发肝转 移者，AST、ALT≤5.0×ULN和ALP≤6.0×ULN；并发骨转移者，ALP可以＞2.5×ULN；●白蛋白（ALB）≥30g/L。 凝血功能：凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN或活化部分凝血酶时间 （APTT）≤1.5×ULN。 其他：●肌酸磷酸激酶（CK）≤1×ULN；●肌钙蛋白（cTnI/T）≤1×ULN。 11 能够理解并自愿签署书面知情同意书（ICF）； 12 受试者必须自愿并能完成研究程序和随访检查。
排除标准	1 首次接受研究药物前接受过以下治疗：①首次给药前4周内或者药物5个半衰期内（以较长者为准）接受过化疗、靶向治疗或其他试验药物治疗；②首次给药前4周内接受过免疫治疗及生物治疗；③首次给药前2周内接受过国家药品监督管理局（NMPA）批准的具有抗肿瘤作用的中成药。首次给药前2周内进行过骨转移的姑息性放疗的受试者除外（但是首次给药前2周内接受过骨髓照射面积≥30%治疗不允许入组）； 2 既往抗肿瘤治疗毒性反应尚未得到恢复（恢复至≤1级或基线水平，但脱发、免疫检查点抑制剂引起的仅需要使用甲状腺激素替代治疗且病情稳定的无症状甲状腺功能减低除外）。除本方案要求的检查外，研究者可根据受试者既往抗肿瘤治疗情况酌情增加实验室检查，以充分评估既往抗肿瘤治疗毒性反应恢复情况； 3 患者同时使用其他抗肿瘤药物伴随治疗（激素治疗可以接受）； 4 有症状或未经治疗的脑转移、脑膜转移或脊髓压迫受试者，以下情况除外：无症状性脑转移受试者（即没有脑转移灶引起的进行性中枢神经系统（CNS）症状，不需要皮质类固醇或抗癫痫药物治疗，影像学检查证实病灶稳定≥4周，且病变大小≤1.5cm）； 5 研究给药前6个月内，出现以下任一情况：心肌梗死、重度/不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、症状性充血性心力衰竭、需要用药的严重心律不齐、难以控制的高血压、脑血管意外事件、或短暂性脑缺血发作、糖尿病酮症酸中毒、深静脉血栓形成、或症状性肺栓塞； 6 筛选时Bazetts公式校正的ECGQTcB≥480msec，或有先天性长QT综合征病史； 7 既往或目前有视网膜疾病，例如：视网膜静脉阻塞（RVO）、视网膜动脉阻塞（RAO）、视网膜色素上皮脱离（RPED）、视网膜血管炎、视网膜毛细血管扩张症（Costs病）等；筛选时有RVO的危险因素（例如，未控制的青光眼或高眼压，高粘度或高凝综合征病史)； 8 既往或目前存在CK升高相关的神经肌肉类疾病（例如炎症性肌病、肌营养不良、肌萎缩性侧索硬化、脊髓性肌萎缩症、横纹肌溶解综合征等）； 9 既往或目前存在间质性肺病或间质性肺炎，包括有临床意义的放射性肺炎（即影响日常生活活动或需要干预治疗）的患者； 10 未得到控制的伴随疾病或感染性疾病（如肿块多次破溃出血或感染、难以控制的糖尿病等）； 11 开始研究治疗前4周内，出现国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCICTCAEv5.0）中规定的3级出血症状； 12 无法吞咽胶囊或难治性恶心和呕吐、吸收不良、体外胆汁分流、或任何可能会妨碍研究药物充分吸收的显著的小肠切除； 13 过去5年内有恶性肿瘤病史的患者，但皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌、原位黑色素瘤和宫颈原位癌彻底治愈患者和/或癌症已治愈无疾病或至少5年连续无疾病的任何恶性肿瘤患者除外； 14 人免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性、梅毒抗体（Anti-TP）阳性、丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且HCVRNA阳性、乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阳性且HBVDNA阳性； 15 既往曾接受过特异性MEK抑制剂的患者；

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:HL-085胶囊 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:3mg 用法用量:12mg, BID 用药时程:28天/周期，直至出现不可耐受的毒性、PD、撤回知情同意、死亡或经研究者判断风险大于获益或研究终止（以最早发生者为准）时终止研究治疗 2 中文通用名:HL-085胶囊 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:6mg 用法用量:12mg, BID 用药时程:剂型：胶囊 规格：6mg/粒 用法用量：口服，每日两次 用药时程：28天/周期，直至出现不可耐受的毒性、PD、撤回知情同意、死亡或经研究者判断风险大于获益或研究终止（以最早发生者为准）时终止研究治疗

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:紫杉醇 英文通用名:Paclitaxel 商品名称:NA 剂型:注射液 规格:NA 用法用量:总剂量175mg/m2（分开为第1、8天输注） 用药时程:28天/周期，直至出现不可耐受的毒性、PD、撤回知情同意、死亡或经研究者判断风险大于获益或研究终止（以最早发生者为准）时终止研究治疗 2 中文通用名:卡铂 英文通用名:Carboplatin 商品名称:NA 剂型:注射液 规格:NA 用法用量:AUC=4或5 用药时程:28天/周期，直至出现不可耐受的毒性、PD、撤回知情同意、死亡或经研究者判断风险大于获益或研究终止（以最早发生者为准）时终止研究治疗 3 中文通用名:替莫唑胺 英文通用名:Temozolomide 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:NA 用法用量:200mg/m2（第1-5天口 服） 用药时程:28天/周期，直至出现不可耐受的毒性、PD、撤回知情同意、死亡或经研究者判断风险大于获益或研究终止（以最早发生者为准）时终止研究治疗 4 中文通用名:达卡巴嗪 英文通用名:Dacarbazine 商品名称:NA 剂型:注射液 规格:NA 用法用量:250mg/m2（第1-5天输注） 用药时程:28天/周期，直至出现不可耐受的毒性、PD、撤回知情同意、死亡或经研究者判断风险大于获益或研究终止（以最早发生者为准）时终止研究治疗 5 中文通用名:顺铂 英文通用名:Cisplatin 商品名称:NA 剂型:注射液 规格:NA 用法用量:总剂量75mg/m2（分开为第1-3天输注） 用药时程:28天/周期，直至出现不可耐受的毒性、PD、撤回知情同意、死亡或经研究者判断风险大于获益或研究终止（以最早发生者为准）时终止研究治疗

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 IRRC评估的影像学无进展生存期（PFS） 研究全程 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 总生存时间（OS） 研究全程 有效性指标 2 1年OS率 研究全程 有效性指标 3 研究者评估的影像学无进展生存期（PFS） 研究全程 有效性指标 4 IRRC 和研究者评估的客观缓解率（ORR） 研究全程 有效性指标 5 IRRC 和研究者评估的疾病控制率（DCR） 研究全程 有效性指标 6 所有不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）的发生情况 研究全程 安全性指标

无 有

1	姓名	郭军	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010-88196317	Email	guoj307@126.com	邮政地址	北京市-北京市-北京市海淀区阜成路52号
	邮编	100142	单位名称	北京肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	北京肿瘤医院	郭军	中国	北京市	北京市
2	复旦大学附属肿瘤医院	罗志国	中国	上海市	上海市
3	中山大学肿瘤防治中心	张晓实	中国	广东省	广州市
4	福建省肿瘤医院	陈誉	中国	福建省	福州市
5	南京大学医学院附属鼓楼医院	邹征云	中国	江苏省	南京市
6	浙江省肿瘤医院	方美玉	中国	浙江省	杭州市
7	郑州市第三人民医院	张维真	中国	河南省	郑州市
8	华中科技大学同济医学院附属协和医院	陈静	中国	湖北省	武汉市
9	吉林大学第一医院	吴荻	中国	吉林省	长春市
10	大连医科大学第一附属医院	刘基巍	中国	辽宁省	大连市
11	山西白求恩医院	冯慧晶	中国	山西省	太原市
12	四川大学华西医院	刘继彦	中国	四川省	成都市
13	新疆医科大学附属肿瘤医院	江仁兵	中国	新疆维吾尔自治区	乌鲁木齐市
14	广西医科大学第一附属医院	马劼	中国	广西壮族自治区	南宁市
15	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	吴瑾	中国	黑龙江省	哈尔滨市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2023-05-29

进行中 （招募中）

目标入组人数	国内: 165 ；
已入组人数	国内: 15 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2023-10-17；
第一例受试者入组日期	国内：2023-11-02；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息