登记号	CTR20230791
相关登记号
药物名称	BR108注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	复发/难治性血液系统恶性肿瘤
试验专业题目	BR108注射液在血液系统恶性肿瘤的安全性、耐受性、药代动力学、免疫原性和有效性的I期单臂、开放临床研究
试验通俗题目	BR108注射液治疗血液系统恶性肿瘤的I期临床研究
试验方案编号	BR108-I	方案最新版本号	1.1
版本日期:	2023-08-09	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2
联系人姓名	梁银珠	联系人座机	010-85618008	联系人手机号	13422666587
联系人Email	yinzhu.liang@bioraypharm.com	联系人邮政地址	浙江省-杭州市-富阳区胥口镇海正路8号	联系人邮编	311400

Ia期： 评价BR108注射液治疗CD70阳性复发/难治的血液系统恶性肿瘤患者的安全性和耐受性，并确定最大耐受剂量（MTD）和II期推荐剂量（RP2D）。 Ib期： 评价推荐剂量的BR108在CD70阳性的不同肿瘤的有效性。 次要目的： 1.评价BR108注射液在CD70阳性血液系统恶性肿瘤受试者中的抗肿瘤活性。 2.评估BR108注射液在CD70阳性血液系统恶性肿瘤受试者中的安全性（不适用Ia期）。 3.评估BR108注射液在CD70阳性血液系统恶性肿瘤受试者中的药代动力学（PK）特征。 4.评估BR108注射液在CD70阳性血液系统恶性肿瘤受试者中的免疫原性。 探索性目的： 1. 评价患者血清中sCD27的水平与临床疗效的相关性。 2. 评价CD70状态与临床疗效的相关性。 3. 评价T、B、NK和Treg细胞水平变化情况。（仅在Ib期开展） 4. 如数据允许，评价BR108注射液在CD70阳性血液系统恶性肿瘤患者中暴露量与疗效和不良事件的关系。 5. 如数据允许，基于群体药代动力学（PopPK）分析方法，探索BR108注射液在CD70阳性血液系统恶性肿瘤受试者中的PK特征

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 自愿参与本研究并签署知情同意书； 2 年龄≥18周岁，性别不限； 3 Ia期 PartA-淋巴瘤患者：经组织病理学确诊的符合2016WHO分类标准的复发/难治的且研究者判断无其它适当治疗的淋巴瘤患者，包括成熟B 细胞淋巴瘤（如弥漫大B 细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、级滤泡性淋巴瘤等）、霍奇金淋巴瘤和成熟T 和NK 细胞淋巴瘤（如外周T 细胞淋巴瘤、皮肤T 细胞淋巴瘤等）。 PartB-AML/MDS 患者：经病理学确诊的符合2016WHO分类标准的复发/难治的且研究者判断无其它适当治疗的中高危（IPSS-R 积分>3.5 分）骨髓增生异常综合症（MDS）、急性髓系白血病（AML）患者。 Ib 期 队列1：经病理学确诊的复发/难治的且研究者判断无其它适当治疗的外周T细胞淋巴瘤； 队列2：经病理学确诊的复发/难治的且研究者判断无其它适当治疗的皮肤T细胞淋巴瘤； 队列3: 除上述适应症外经病理学确诊的复发/难治的且研究者判断无其它适当治疗的其他淋巴瘤； 队列4: 经病理学确诊的复发/难治的且研究者判断无其它适当治疗的急性髓系白血病； 队列5: 经病理学确诊的复发/难治的且研究者判断无其它适当治疗的中高危（IPSS-R积分>3.5 分）骨髓增生异常综合症 4 经检测确定为CD70阳性受试者（CD70阳性定义为对于淋巴瘤患者采用免疫组化检测≥10%肿瘤细胞为CD70阳性，对于AML.MDS患者采用FACS检测CD70阳性细胞百分比达到10%及以上）。 5 复发/难治的定义： A．淋巴瘤：受试者在参加本研究前必须接受过既往全身治疗未获得缓解，或达到缓解后疾病进展或复发。此外，必须符合以下疾病特定标准：对于CLL/SLL，受试者必须接受过既往标准全身治疗（包括BTK抑制剂）且有治疗指征者；对于B细胞NHL，受试者必须已经完成至少2种既往标准全身治疗（包括CD20抗体）复发或难治者；对于WM，受试者必须接受过既往标准全身治疗（包括BTK抑制剂），其血清IgM>2×ULN；结外NK/T细胞淋巴瘤需接受过含门冬酰胺酶类药物方案；皮肤T细胞淋巴瘤应经过至少1种全身系统性治疗后进展、无效、或复发。 B．复发性AML：根据《中国复发难治性急性髓系白血病诊疗指南 2021年》，AML完全缓解后外周血再次出现白血病细胞或骨髓中原始细胞≥5%（除外巩固化疗后骨髓再生等其他原因）或髓外出现白血病细胞浸润。 难治性AML：根据《中国复发难治性急性髓系白血病诊疗指南 2021年》 经过标准方案治疗2个疗程无效的初治病例；CR后经过巩固强化治疗，12个月内复发者；在12个月后复发但经过常规化疗无效者；2次或多次复发者；髓外白血病持续存在者。 C．复发性MDS：符合MDS国际工作组（IWG）2006疗效评估标准，在获得完全缓解或部分缓解或血液学改善后，至少出现下列1项： – 骨髓原始细胞回升至治疗前水平； – ANC或PLT较最佳疗效时下降≥50%； – HGB下降≥15g/L或依赖输血。 难治性MDS：经充分治疗（去甲基化治疗至少4 周期）后，根据MDS 国 际工作组（IWG）2006 疗效评估标准中“疾病稳定”、“失败”、“疾病进展”界定标准的患者。 6 ECOG评分0～2分 7 预计生存期≥3个月 8 爬坡阶段：根据Lugano 2014标准，淋巴瘤受试者基线期至少有一个可评估病灶（即， 可没有可测量病灶）； 扩展阶段： 根据 Lugano 2014 标准， 淋巴瘤受试者基线期 至少存在一个可测量病灶， 即淋巴结长径>1.5cm， 或结外病灶长径>1.0cm， 且具 有代谢活性 9 主要器官功能符合下列标准（淋巴瘤患者：在研究药物给药前7天内未接受过输血、EPO、G-CSF或其他医学支持治疗） 系统 实验室检查值 血常规 白细胞计数 （仅适用于AML/MDS患者） ≤25×109 /L（允许使用羟基脲来控制白细胞计数，但在首次给药3天前停止使用羟基脲） 中性粒细胞绝对计数 （仅适用于淋巴瘤患者） ≥1.5 ×109 /L （如伴骨髓浸润可放宽至≥0.75×109 /L） 血小板 （仅适用于淋巴瘤患者） ≥75 × 109 /L ；（如伴骨髓浸润可放宽至≥50 ×109 /L） 血红蛋白 （仅适用于淋巴瘤患者） ≥8.0g/dL（如伴骨髓浸润可放宽至≥7.0g/dL） 凝血功能 国际标准化比值（INR）或凝血酶 原时间（PT） ≤1.5×正常范围上限(ULN) 活化凝血酶原时间（APTT） ≤1.5×正常范围上限(ULN) 肾脏 血清肌酐 ≤1.5 × 正常参考值上限 (ULN) 或肌酐清除率≥ 60 mL/min(Cockcroft-Gault公式计算（见附件10）) 肝脏 总胆红素 ≤1.5×正常范围上限(ULN) Gilbert’s综合征或肝转移患者: ≤3×ULN AST或ALT ≤2.5×正常范围上限(ULN) 肝转移者≤5×正常范围上限(ULN) 10 育龄期女性受试者进入本研究时妊娠试验结果必须为阴性且必须为非哺乳期受试者；育龄期女性受试者或性伴侣为育龄期女性的男性受试者，愿意在研究期间和末次试验用药品后6个月内采用适当有效的避孕措施如禁欲和双重屏障 11 能够理解试验要求，愿意且能够遵从试验和随访程序安排
排除标准	1 孕妇或哺乳期妇女 2 急性早幼粒细胞白血病、慢性髓系白血病急变的AML、原发性中枢神经系统恶性肿瘤或侵及中枢神经系统（对于侵及中枢神经系统患者，无症状或病情稳定者并且在首次给药前至少4周不需要治疗者除外） 3 尚未从既往抗肿瘤治疗引起的不良反应中恢复到≤1级或基线（参考NCICTCAE5.0标准），脱发、色素沉着等研究者判断无安全风险的毒性除外 4 既往接受过以CD70为靶点的药物或临床试验 5 对BR108注射液或任何成分过敏或有超敏反应者 6 入组前7天内因活动性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌、寄生虫或其它感染（甲床的真菌感染除外），并且需要静脉输注治疗的患者（肿瘤性发热除外） 7 已知患有遗传性或获得性的出血性疾病或具有临床意义的严重凝血异常（例如弥漫性血管内凝血（DIC）自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、镰状细胞性贫血等） 8 乙肝表面抗原（HBsAg）阳性或乙肝核心抗体（HBcAb）阳性，且HBV DNA超出正常值范围；丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且HCV RNA阳性患者；HIV病毒检测阳性；存在需要系统性治疗的梅毒感染 9 首次给药前4周内或计划在研究期间进行活疫苗或减毒活疫苗接种者 10 3年内患有任何其他恶性肿瘤（已经根治治疗且未复发的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、局部前列腺癌、原位宫颈癌、I期乳腺导管原位癌及首次给药前2年内已治愈（CR）且研究者判断目前疾病状况稳定，复发风险极小的恶性肿瘤除外） 11 伴随有严重的心脑血管疾病或其它严重器质性疾病，包括但不限于： 入组前6个月内出现脑卒中、颅内出血、不稳定的心绞痛、充血性心力衰竭（NYHA III-IV级）、心肌梗死、严重心律失常（如持续性室性心动过速、室颤）、先天性长QT综合征、尖端扭转等。 超声心动图（ECHO）或心脏放射性核素（MUGA）显示左心室射血分数LVEF < 50%。 筛选期矫正QT间期延长>470ms。 存在间质性肺病、肺功能严重损伤、严重肺纤维化以及存在需要系统治疗的活动性肺部炎症者 12 12. 受试者正在使用免疫抑制剂、或全身激素治疗以达到免疫目的（且剂量>20mg/天泼尼松或等效应激素），并在首次给药前14天内仍在继续使用的，除以下情况外：使用局部、眼部、关节腔内和鼻内激素治疗；短期使用糖皮质激素进行预防治疗（如预防造影剂过敏）者 13 需要免疫抑制治疗的活动性自身免疫性疾病 14 首次给药前4周内参加了其他临床试验治疗者（ 即距离末次临床试验用药/器械治 疗4周内） 15 首次给药前4周内进行过大型手术或严重外伤或预期在试验期间实施重大手术者 16 首次给药前14天内服用过有抗肿瘤适应症的中药或现代中药制剂；首次给药前14天内使用过针对骨转移的姑息性放疗或者缓解疼痛进行的局部放疗；首次给药前28天内或者5个药物半衰期内（取短者）使用过其他抗肿瘤治疗（包括化学疗法、内分泌治疗、靶向治疗等） 17 既往接受过异基因造血干细胞移植及其它器官移植；自体造血干细胞移植未超过3个月者 18 任何精神或认知障碍，且可能会限制其对知情同意书的理解、执行 19 其它可能影响方案依从性或干扰结果的严重的、无法控制的伴随疾病或者研究者认为参加本研究可能给受试者带来风险的其它严重或不可控制疾病情况。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:BR108注射液 英文通用名:BR108 injection 商品名称:NA 剂型:注射液 规格:2ml:100mg 用法用量:静脉滴注，暂定每两周给药一次（Q2W），28 天为一个给药周期，后续根据药代动力学和疗效、安全性进行调整 用药时程:连续给药，直至疾病进展、死亡、不能耐受毒性、受试者要求退出、研究者认为受试者不能再从治疗中获益或其他原因终止研究（以先发生者为准）
对照药	序号 名称 用法 暂未填写此信息

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 Ia期： 不良事件的发生率和严重程度及细胞因子的变化情况；最大耐受 剂量（MTD）和II期推荐剂量（RP2D） 整个试验周期 有效性指标+安全性指标 2 Ib期： 客观缓解率（ORR） 整个试验周期 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 抗肿瘤活性评价（DCR、DOR、PFS、OS） 整个试验周期 有效性指标 2 药代动力学评价（峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、谷浓度（Cmin）、（AUC0-t）、（AUC0-tau）、（Rac_AUC0-tau）） 整个试验周期 有效性指标+安全性指标 3 免疫原性评价（ADA和Nab） 整个试验周期 有效性指标+安全性指标 4 安全性评价（不适用Ia期）（AE、SAE、生命体征、体格检查、实验室检查、心电图、细胞因子等） 整个试验周期 安全性指标

无 有

1	姓名	张会来	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	18622221228	Email	huilaizhangtz@163.com	邮政地址	天津市-天津市-河西区体院北环湖西路8号
	邮编	300060	单位名称	天津市肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	天津市肿瘤医院	张会来	中国	天津市	天津市
2	湖南省肿瘤医院	周辉	中国	湖南省	长沙市
3	华中科技大学同济医学院附属协和医院	张利玲	中国	湖北省	武汉市
4	华中科技大学同济医学院附属协和医院	梅恒	中国	湖北省	武汉市
5	苏州大学附属第一医院	李彩霞	中国	江苏省	苏州市
6	首都医科大学附属北京同仁医院	卢春来	中国	北京市	北京市
7	首都医科大学附属北京同仁医院	王亮	中国	北京市	北京市
8	郑州大学第一附属医院	李鑫	中国	河南省	郑州市
9	中山大学肿瘤医院	李志铭	中国	广东省	广州市
10	中山大学肿瘤医院	梁洋	中国	广东省	广州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	天津市肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2023-02-17
2	天津市肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2023-09-22

主动终止 （公司调整产品线研发策略，不再开展此项目）

目标入组人数	国内: 180 ；
已入组人数	国内: 6 ；
实际入组总人数	国内: 6  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2023-06-14；
第一例受试者入组日期	国内：2023-07-12；
试验终止日期	国内：2024-05-27；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息