登记号	CTR20230753
相关登记号	CTR20220494
药物名称	HSK31679片   曾用名:
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	成人原发性高胆固醇血症
试验专业题目	一项在中国高胆固醇血症合并非酒精性脂肪性肝病患者中评估 HSK31679 片有效性和安全性的多中心、随机、双盲双模拟、安慰剂及阳性对照、平行设计的 II 期临床研究
试验通俗题目	评价HSK31679片在中国高胆固醇血症合并非酒精性脂肪性肝病患者中的有效性与安全性的Ⅱ期临床研究
试验方案编号	HSK31679-201	方案最新版本号	V2.0
版本日期:	2023-02-10	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	李芳琼	联系人座机	028-67258840	联系人手机号	18628107959
联系人Email	lifangq@haisco.com	联系人邮政地址	四川省-成都市-温江园区海峡两岸科技产业开发园百利路136号	联系人邮编	611130

评估不同给药剂量的 HSK31679 片相比安慰剂在高胆固醇血症合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者中降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和肝脏脂肪含量的有效性和安全性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 65岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 能理解和自愿签署书面知情同意书。 2 签署知情同意书时，18 岁≤年龄＜65 岁的男性或女性。 3 筛选时，6 周内未接受过调脂治疗，空腹 LDL-C≥3.34mmol/L（≥130mg/dL）。 4 体重指数（BMI）≥18kg/m2 且女性受试者体重≥45.0kg，男性受试者体重≥50.0 kg。 5 筛选时，空腹甘油三酯（TG）<5.65 mmol/L。 6 筛选时，磁共振成像质子密度脂肪含量测定（MRI-PDFF）≥8%。 7 筛选前 4 周内体重变动≤5%。 8 女性受试者需符合以下标准： 1) 手术绝育或绝经后≥2 年，或育龄女性（包括绝经后<2 年）妊娠检查呈阴性，且愿意在研究期间和末次研究给药后至少 1 个月内采取有效的避孕措施（如避孕套、杀精剂或宫内节育器），不允许使用含孕酮的避孕药。 2) 同意在研究期间和末次研究给药后至少 1 个月内不哺乳。。 9 男性受试者需符合以下标准： 如未进行绝育手术且发生可能导致怀孕的性行为，同意在研究期间及末次研究给药后至少 1 个月内采取有效的避孕措施（如避孕套、杀精剂等）。 10 研究者判断受试者愿意并能够遵循方案要求进行研究，包括按方案要求完成日记卡填写。
排除标准	1 随机前 6 周接受过或预期在研究期间不能停用任何调脂治疗，或任何可能影响血脂水平的药物或保健品 2 经基因标准或临床标准符合纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）诊断（临床诊断：在未治疗的情况下，LDL-C＞500mg/dl（＞13mmol/L）或者治疗后 LDL-C＞300mg/dl（＞8mmol/L）以及以下情况之一：1）10 岁之前出现皮肤或者肌腱黄色瘤；2）父母 LDL-C 水平升高，符合纯合子家族性高胆固醇血症的标准） 3 由其他疾病或药物所引起的血脂异常：如类风湿性关节炎、肾病综合征、库欣综合征、甲状腺功能减退症、肾功能衰竭、系统性红斑狼疮、糖原累积症、骨髓瘤、脂肪萎缩症、急性卟啉病、多囊卵巢综合征等或药物原因引起的血脂异常：如噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂、糖皮质激素、性激素（筛选前应用的噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂充分洗脱后方可入组，洗脱期为药物 5 个半衰期或 4 周，以较长者为准）。 4 筛选前，12 个月内进行过 LDL-C 血浆置换治疗。 5 既 往 曾 应 用 过 PCSK9 抑 制 剂 ， 洛 美 他 派（Lomitapide），米泊美生（Mipomersen）治疗。 6 随机前应用至少 3 个月以上且在研究期间不能停用与非酒精性脂肪性肝病相关的药物或保健品。 7 对 HSK31679 或依折麦布及其辅料过敏。 8 未经控制的高血压病患者，筛选时/基线时收缩压≥160mmHg 和/或舒张压≥100mmHg。 9 患有 1 型糖尿病、或 1 个月内新诊断的 2 型糖尿病、或控制不佳的 2 型糖尿病（糖化血红蛋白≥8.5%）、或研究期间不能保持降糖方案不变的 2 型糖尿病。 10 筛选前 12 个月内发生过卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）、急性冠脉综合征病、稳定型心绞痛发作、严重深静脉血栓或肺栓塞。 11 筛选前 12 个月内或计划在研究期间进行重大手术（包括不限于：冠状动脉或其他血运重建术、冠状动脉搭桥手术和移植）。 12 有慢性系统性疾病或病史，包括但不限于： 1) 患有严重的心肺疾病或病史（如冠心病、不稳定型心绞痛、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘等）、神经系统疾病或病史（如脑梗死、脑出血后遗症、帕金森病等）、血液系统疾病或病史（如缺铁性贫血、骨髓增生异常综合征、血友病、过敏性紫癜、原发性血小板减少性紫癜等）、自身免疫性疾病（如多发性硬化、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、类风湿关节炎、系统性血管炎、干燥综合症等）、患有慢性消化系统疾病或病史（如消化道出血、慢性胰腺炎、肠易激综合征、克罗恩病、溃疡性结肠炎、自身免疫性肝炎、药物性肝病、肝硬化等，允许纳入非酒精性脂肪性肝病患者）以及其他存在已知会影响血脂或脂蛋白水平的内分泌疾病（如甲状腺疾病、皮质醇增多症、肾病综合征等）； 2) 患有甲状腺疾病或有症状的甲状腺功能检查异常（如促甲状腺素（TSH）＜1.0×正常值下限（LLN）或 ＞1.5×正常值上限（ULN））等，其中经研究者评估对研究有效性及安全性无影响的以下情况允许纳入：①未影响甲状腺功能的单纯甲状腺结节；②无症状的甲状腺功能检查异常，且无进一步恶化趋势； 3) 筛选前 5 年内有恶性肿瘤病史（不包括治愈的皮肤基底细胞癌、原位癌和甲状腺乳头状癌）或有抗肿瘤治疗史。 4) 其他经研究者评估，认为可能影响研究的疾病或病史。 13 筛选前 2 周内患有可能显著影响药物吸收、分布、代谢和排泄的疾病，包括但不限于：炎症性肠病、急性胃炎或慢性胃炎急性发作、消化性溃疡、胃肠道或直肠出血史、较大的胃肠道手术史。 14 入组评估时存在严重的生命体征、12-ECG、体格检查 和 实 验 室 检 查 异 常 （ 包 括 ， 但 不 限 于 ： 中 性 粒 细 胞<1.5×10 9 /L，血小板<90×10 9 /L，根据简化的 MDRD 公式（见附录 2）计算肾小球滤过率 (eGFR)≤60 ml/min/1.73m2，肌酸激酶> 2.0×ULN，国际标准化比值（INR）>1.5，谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）>5.0×ULN）等可能干扰影响研究的有效性安全性评价且经研究者评估认为不适合纳入研究的患者。 15 筛选前 1 年内有药物滥用和/或有连续超过 3 个月大 量饮酒史（每周饮酒超过 14 个标准单位，1 个标准单位相当 于 360 mL 啤酒或 150 mL 葡萄酒或 45 mL 酒精量为 40%的烈 酒）。 16 筛选前 12 个月内做过减重手术。 17 筛选前 3 个月内或者计划在试验过程中接种活（减毒）疫苗者。 18 筛选时乙肝表面抗原（HBsAg）阳性（若阳性，可进行乙肝病毒载量检测，结果高于检测下限需排除）、丙肝抗体（HCV Ab）阳性（若阳性，可进行丙肝病毒载量检测，结果高于检测下限需排除）、人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性或血清梅毒螺旋体抗体（TP-Ab）阳性。 19 筛选前 90 天内，参加过任何其他临床研究（已随机入组并应用研究药物）。 20 研究者判断受试者不宜入组的情况，包括但不限于：受试者依从性差，不能遵守方案要求等。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:HSK31679片 英文通用名:HSK31679 Tablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:20mg 用法用量:口服。40mg剂量组：2片/次，1次/日。 用药时程:12周 2 中文通用名:HSK31679片 英文通用名:HSK31679 Tablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:80mg 用法用量:口服。80mg剂量组：1片/次，1次/日。160mg剂量组：2片/次，1次/日。 用药时程:12周 3 中文通用名:HSK31679片 英文通用名:HSK31679 Tablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:80mg 用法用量:口服。80mg剂量组：1片/次，1次/日。160mg剂量组：2片/次，1次/日。 用药时程:12周

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:HSK31679安慰剂 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:20mg 用法用量:口服。80mg剂量组：2片/次，1次/日。160mg剂量组：2片/次，1次/日。安慰剂组：2片/次，1次/日。依折麦布10mg剂量组：2片/次，1次/日。 用药时程:12周 2 中文通用名:HSK31679安慰剂 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:80mg 用法用量:口服。40mg剂量组：2片/次，1次/日。80mg剂量组：1片/次，1次/日。安慰剂组：2片/次，1次/日。依折麦布10mg剂量组：2片/次，1次/日。 用药时程:12周 3 中文通用名:依折麦布片 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:10mg 用法用量:口服。依折麦布10mg剂量组：1片/次，1次/日。 用药时程:12周 4 中文通用名:依折麦布片安慰剂 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:10mg 用法用量:口服。40mg剂量组：1片/次，1次/日。80mg剂量组：1片/次，1次/日。160mg剂量组：1片/次，1次/日。安慰剂组：1片/次，1次/日。 用药时程:12周 5 中文通用名:HSK31679安慰剂 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:20mg 用法用量:口服。80mg剂量组：2片/次，1次/日。160mg剂量组：2片/次，1次/日。安慰剂组：2片/次，1次/日。依折麦布10mg剂量组：2片/次，1次/日。 用药时程:12周 6 中文通用名:HSK31679安慰剂 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:80mg 用法用量:口服。40mg剂量组：2片/次，1次/日。80mg剂量组：1片/次，1次/日。安慰剂组：2片/次，1次/日。依折麦布10mg剂量组：2片/次，1次/日。 用药时程:12周 7 中文通用名:依折麦布片 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:10mg 用法用量:口服。依折麦布10mg剂量组：1片/次，1次/日。 用药时程:12周 8 中文通用名:依折麦布片安慰剂 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:10mg 用法用量:口服。40mg剂量组：1片/次，1次/日。80mg剂量组：1片/次，1次/日。160mg剂量组：1片/次，1次/日。安慰剂组：1片/次，1次/日。 用药时程:12周

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 治疗 12 周后，空腹低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）相对基线的变化百分比； 治疗12周后 有效性指标 2 治疗 12 周后，MRI-PDFF相对基线的变化百分比。 治疗12周后 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 治疗 2、4、8 周后，空腹LDL-C相对基线的变化百分比 治疗 2、4、8 周后 有效性指标 2 治疗 2、4、8、12 周后，空腹甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白 B、载脂蛋白 A-I、脂蛋白（a）相对基线的变化百分比 治疗 2、4、8、12 周后 有效性指标 3 治疗 12 周后，MRI-PDFF下降＞30%的患者比例 治疗 12 周后 有效性指标 4 治疗 12 周后，达到LDL-C<3.34mmol/L（<130mg/dL）的患者比例。 治疗 12 周后 有效性指标 5 AUC0-τ、Tmax、Cmax、t1/2、CL/F、Vd/F等（PK亚组人群）以及特定时间点HSK31679的血药浓度（所有受试者）。 PK亚组人群分别在D1（V4）、D28±3d（V6）进行密集采血； 非PK亚组受试者分别在治疗4周采集给药前2h内及给药后4h血样，并在治疗2周及8周采集给药前2h内血样 有效性指标+安全性指标 6 不良事件（AE）和实验室检查、生命体征、体格检查、12导联心电图检查。 治疗 2、4、8、12 周后 安全性指标

无 有

1	姓名	霍勇	学位	医学博士	职称	主任医师、教授
	电话	13901333060	Email	huoyong@263.net.cn	邮政地址	北京市-北京市-西城区西什库大街8号
	邮编	100034	单位名称	北京大学第一医院

2	姓名	魏来	学位	医学博士	职称	主任医师、教授
	电话	010-56118930	Email	weelai@163.com	邮政地址	北京市-北京市-平区立汤路168号
	邮编	100034	单位名称	北京清华长庚医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	北京大学第一医院	霍勇	中国	北京市	北京市
2	北京清华长庚医院	魏来	中国	北京市	北京市
3	大庆市人民医院	季先友	中国	黑龙江省	大庆市
4	大庆市人民医院	刘阳	中国	黑龙江省	大庆市
5	安徽医科大学第二附属医院	盛建龙	中国	安徽省	合肥市
6	南昌市第三医院	裴兆辉	中国	江西省	南昌市
7	河南科技大学第一附属医院	杜来景	中国	河南省	洛阳市
8	东南大学附属中大医院	马根山	中国	江苏省	南京市
9	河北医科大学第一医院	王乐	中国	河北省	石家庄市
10	丽水市中心医院	吕玲春	中国	浙江省	丽水市
11	石家庄市人民医院	陈勤聪	中国	河北省	石家庄市
12	石家庄市人民医院	陈浩	中国	河北省	石家庄市
13	沧州市人民医院	高吉贤	中国	河北省	沧州市
14	山东大学齐鲁医院	卜培莉	中国	山东省	济南市
15	苏州市第五人民医院	朱传武	中国	江苏省	苏州市
16	重庆大学附属三峡医院	张建明	中国	重庆市	重庆市
17	郴州市第四人民医院	陈瑛	中国	湖南省	郴州市
18	贵州医科大学第二附属医院	夏碧桦	中国	贵州省	黔东南苗族侗族自治州
19	云南省第一人民医院	岳伟	中国	云南省	昆明市
20	上海市公共卫生临床中心	陈良	中国	上海市	上海市
21	中山大学附属第一医院	钟碧慧	中国	广东省	广州市
22	南方医科大学南方医院	陈金军	中国	广东省	广州市
23	吉林大学第一医院	高沿航	中国	吉林省	长春市
24	福建医科大学孟超肝胆医院	姚履枫	中国	福建省	福州市
25	中南大学湘雅医院	刘菲	中国	湖南省	长沙市
26	深圳市第三人民医院	蔡庆贤	中国	广东省	深圳市
27	中国人民解放军东部战区总医院	郝坤艳	中国	江苏省	南京市
28	郑州市第六人民医院	李广明	中国	河南省	郑州市
29	北京大学第一医院	马为	中国	北京市	北京市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京清华长庚医院医学伦理委员会	同意	2023-01-19
2	北京大学第一医院生物医学研究伦理委员会	同意	2023-03-02
3	北京清华长庚医院医学伦理委员会	同意	2023-03-10

已完成

目标入组人数	国内: 200 ；
已入组人数	国内: 210 ；
实际入组总人数	国内: 210  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2023-03-21；
第一例受试者入组日期	国内：2023-04-26；
试验完成日期	国内：2024-02-20；

序号	版本号	版本日期
1	V1.0	2024-03-31