一、题目和背景信息
| 登记号 |
CTR20230452 |
| 相关登记号 |
CTR20201657 |
| 药物名称 |
ACT001-B胶囊
|
| 药物类型 |
化学药物
|
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临床申请受理号
|
企业选择不公示
|
| 适应症 |
小细胞肺癌和非小细胞肺癌脑转移 |
| 试验专业题目 |
一项随机、盲法、安慰剂对照的评价ACT001增强肺癌脑转移放疗疗效和减轻全脑放疗毒副反应的IIb/III期临床研究 |
| 试验通俗题目 |
评价 ACT001 联合放疗治疗肺癌脑转移的安全性和有效性的临床试验 |
| 试验方案编号 |
ACT001-CN-051 |
方案最新版本号
|
V2.0
|
| 版本日期: |
2023-08-10 |
方案是否为联合用药 |
否 |
二、申请人信息
三、临床试验信息
1、试验目的
主要目的：评估ACT001联合全脑放疗对肺癌脑转移患者颅内肿瘤的疗效。次要目的：以其他疗效终点评估ACT001联合全脑放疗对肺癌脑转移患者颅内外肿瘤的疗效；评估ACT001降低全脑放疗毒副反应的作用；评估ACT001对肺癌脑转移患者生活质量的影响；评价ACT001在受试人群中的药代动力学（PK）特征。探索性目的：评估ACT001联合全脑放疗治疗肺癌脑转移患者颅内外肿瘤的疗效；基于群体药代动力学（PopPK）分析方法，表征ACT001的PK特征；评估治疗血液生物标志物的变化及其与疗效之间的关系；探索ACT001的暴露与效应之间的关系。
2、试验设计
| 试验分类 |
安全性和有效性
|
试验分期 |
其它
其他说明:IIb
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设计类型 |
平行分组
|
| 随机化 |
随机化
|
盲法 |
双盲
|
试验范围 |
国内试验
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3、受试者信息
| 年龄 |
18岁(最小年龄)至
75岁(最大年龄)
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| 性别 |
男+女
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| 健康受试者 |
无
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| 入选标准 |
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1
|
经组织学或细胞学确诊的肺癌（小细胞肺癌和非小细胞肺癌）、二线治疗及以上并发生脑转移的患者。
患者在接受一线治疗过程中或治疗后，若出现新发脑转移病灶或原脑转移病灶进展，可允许入组。
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2
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经研究者评估受试者可接受全脑放射治疗。
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3
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＞3个脑转移病灶（小细胞肺癌患者不限定脑转移病灶数目）。
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4
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按照 RECIST v1.1标准确认脑部至少有一个可测量病灶（根据放射科和临床医生确定）：
最大可测量病灶直径不超过4cm（对于>4cm且<6cm的病灶并考虑入组后做局部加量放疗，经研究者评估后也可以考虑入组）；
转移灶与重要脑功能区域的距离符合放疗相关要求。
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5
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年龄≥18周岁且≤75周岁，性别不限；
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6
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器官功能正常：绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×10^9/L，血小板≥75×10^9/L，血红蛋白（Hb）≥80 g/L，且首次用药前14 天内未接受过输血治疗（若血常规结果不满前述要求且研究者判断与系统性治疗如化疗有关，可予以生长因子如促红细胞生成素、血小板生成素、粒细胞集落刺激因子等治疗，治疗后复查满足前述要求的患者可允许入组）；总胆红素≤2.0*正常上限（ULN）；谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）≤3.0*ULN（若存在肝转移则≤5.0*ULN）；血清肌酐≤1.5*ULN或肌酐清除率≥50ml/min（经研究者评估能够接受增强 MRI/CT检查）；国际标准化比值（INR）≤1.5*ULN和活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5*ULN。
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7
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预期寿命至少为12周。
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8
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KPS评分≥70（不包括因为脑部肿瘤累及运动区或四肢不健全造成的运动功能障碍）。
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9
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女性患者还需符合以下标准才可考虑入组：
a) 无生育能力，定义为：
曾接受子宫切除术或双侧卵巢切除术，或
曾接受双侧输卵管结扎，或
已绝经（完全停经≥1年）。
b) 具有生育能力的女性患者，且筛选时血清妊娠检测呈阴性（首次研究药物给药前7天内），并同意在入组研究前和研究期间采取经医学认可的避孕措施（如宫内节育器，避孕药或避孕套），直至末次研究药物给药后28天。
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10
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性能力活跃的男性患者必须同意采取屏障避孕措施或完全禁欲。
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11
|
入组研究前同意签署知情同意书。
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| 排除标准 |
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1
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既往做过全脑放疗的患者（既往做过颅内肿瘤病灶局部治疗，研究者认为可以再次接受全脑放疗者允许入组）。
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2
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合并脑膜转移的患者。
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3
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存在驱动基因阳性的非小细胞肺癌患者
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4
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合并上腔静脉综合征、脊髓压迫、脑疝等，需要及时干预的患者。
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5
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经研究者评估认为患者在筛选时存在活动性感染。
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6
|
筛选前5年内患有原发肿瘤外的其他恶性肿瘤（已充分治疗的宫颈原位癌、皮肤基底细胞或鳞状上皮细胞皮肤癌、根治术后的局部前列腺癌及乳腺导管原位癌除外）。
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7
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有活动性乙肝和/或丙肝的患者，即HBsAg阳性和/或HBcAb阳性同时检测到HBV DNA阳性（即≥2000 IU/ml或10^4拷贝数/ml）和/或抗-HCV阳性且HCV RNA阳性。
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8
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人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体为阳性的患者。
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9
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首次研究药物给药前6个月内发生过重大心脑血管疾病，如充血性心力衰竭（美国纽约心脏病学会心功能分级≥2级）、急性心梗、不稳定心绞痛、男性QTcF＞450 msec或女性QTcF＞470 msec、脑卒中、短暂性脑缺血发作、深静脉血栓或肺栓塞等。
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10
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药物无法控制的高血压患者（服用降压药物后收缩压≥160 mmHg和/或舒张压≥100 mmHg）。
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11
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患者无法口服药物或存在胃肠道吸收功能障碍。
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12
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患有炎症性肠病史或者患有经研究者判定为不适合参与本研究的自身免疫性疾病史，如系统性红斑狼疮、脉管炎等（本条排除标准仅针对试验过程中需使用PD1/PDL1抗体等免疫检查点抑制剂的受试者）。
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13
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研究药物首次给药前14天内或在研究期间计划接受系统性糖皮质激素治疗（连续使用＞3天，每日接受超过4 mg地塞米松或等效糖皮质激素，针对脑转移病灶及化疗前预处理使用的糖皮质激素除外）或其它免疫抑制治疗的合并重度放射性肺炎或重度间质性肺炎等慢性病的患者。
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14
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既往有同种异体器官移植或异体外周血干细胞/骨髓移植治疗史者。
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15
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已知对研究药物或其类似化合物，或研究药物处方中任何组分过敏者。
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16
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研究药物给药前4周内接受过抗血管生成药物（贝伐珠单抗）；研究药物给药前2周内接受过其他对肺癌脑转移有治疗作用的抗癌治疗，比如能通过血脑屏障的化疗（替莫唑胺）、抗血管生成药物（安罗替尼）、放射治疗或电场治疗等。
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17
|
既往抗肿瘤治疗导致的毒性尚未恢复，定义如下：依据常见不良反应事件评价标准（CTCAE V5.0），毒性未恢复至 ≤2级[脱发、碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶（GGT）及研究者评估为无临床意义的实验室检查值异常除外]。 但经与研究者和申办者讨论商量，可允许存在稳定的毒性。
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18
|
妊娠或哺乳期的女性。
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19
|
研究用药前4周内参加过其他临床研究并使用过研究药物或相应治疗的患者。
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20
|
经研究者判断具有不适合参与本研究的其他原因。
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4、试验分组
| 试验药 |
| 序号 |
名称 |
用法 |
|
1
|
中文通用名:ACT001-B胶囊
英文通用名:NA
商品名称:NA
|
剂型:胶囊
规格:100 mg
用法用量:ACT001 400 mg BID+全脑放射治疗：受试者每次服用受试者每次服用4粒 ACT001胶囊，每日两次，并联合全脑放射治疗
用药时程:受试者随机入组后，即开始服用研究药物（包括ACT001胶囊和安慰剂），每日2次给药，给药间隔为12±2h，全脑放疗将在服用研究药物后第4 天开始实施（最长不超过14 天）。放射治疗结束后，受试者持续服用研究药物直至颅内肿瘤疾病进展（PD）或达到任何一条退出治疗标准为止。
|
|
2
|
中文通用名:ACT001-B胶囊
英文通用名:NA
商品名称:NA
|
剂型:胶囊
规格:100 mg
用法用量:ACT001 400 mg BID+全脑放射治疗：受试者每次服用受试者每次服用4粒 ACT001胶囊，每日两次，并联合全脑放射治疗
用药时程:受试者随机入组后，即开始服用研究药物（包括ACT001胶囊和安慰剂），每日2次给药，给药间隔为12±2h，全脑放疗将在服用研究药物后第4 天开始实施（最长不超过14 天）。放射治疗结束后，受试者持续服用研究药物直至颅内肿瘤疾病进展（PD）或达到任何一条退出治疗标准为止。
|
|
| 对照药 |
| 序号 |
名称 |
用法 |
| 1 |
中文通用名:ACT001-B胶囊安慰剂
英文通用名:NA
商品名称:NA
|
剂型:胶囊
规格:NA
用法用量:安慰剂组：安慰剂，
BID+全脑放射治疗：受试者每次服用4粒安慰剂，每日两次，并联合全脑放射治疗
用药时程:受试者随机入组后，即开始服用研究药物（包括ACT001胶囊和安慰剂），每日2次给药，给药间隔为12±2h，全脑放疗将在服用研究药物后第4 天开始实施（最长不超过14 天）。放射治疗结束后，受试者持续服用研究药物直至颅内肿瘤疾病进展（PD）或达到任何一条退出治疗标准为止。
|
| 2 |
中文通用名:ACT001-B胶囊安慰剂
英文通用名:NA
商品名称:NA
|
剂型:胶囊
规格:NA
用法用量:安慰剂组：安慰剂，BID+全脑放射治疗：受试者每次服用4粒安慰剂，每日两次，并联合全脑放射治疗
用药时程:受试者随机入组后，即开始服用研究药物（包括ACT001胶囊和安慰剂），每日2次给药，给药间隔为12±2h，全脑放疗将在服用研究药物后第4 天开始实施（最长不超过14 天）。放射治疗结束后，受试者持续服用研究药物直至颅内肿瘤疾病进展（PD）或达到任何一条退出治疗标准为止。
|
|
5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 |
| 序号 |
指标 |
评价时间 |
终点指标选择 |
| 1 |
3个月颅内肿瘤客观缓解率（ORR）[根据实体瘤疗效评估标准（RECIST v1.1），基于独立影像评估委员会（IRC）评估的结果]。 |
放疗结束后28±3d、放疗结束后56±3d、放疗结束后84±3d，第84天后每21天±3d |
有效性指标
|
|
| 次要终点指标及评价时间 |
| 序号 |
指标 |
评价时间 |
终点指标选择 |
| 1 |
总生存期（OS）； |
持续的生存随访，每2个月±7天 |
有效性指标
|
| 2 |
颅内肿瘤疾病进展时间（TTP）[根据 RECIST v1.1标准，基于 IRC评估的结果]； |
放疗结束后28±3d、放疗结束后56±3d、放疗结束后84±3d，第84天后每21天±3d |
有效性指标
|
| 3 |
颅内肿瘤缓解深度（DPR）[根据RECIST v1.1标准，基于 IRC评估的结果]。 |
放疗结束后28±3d、放疗结束后56±3d、放疗结束后84±3d，第84天后每21天±3d |
有效性指标
|
| 4 |
放疗后 3个月内严重不良事件（SAE）发生率； |
放疗结束后28±3d、放疗结束后56±3d、放疗结束后84±3d |
安全性指标
|
| 5 |
完成放疗后 12周访视的受试者比例 |
放疗结束后84±3d |
有效性指标+安全性指标
|
| 6 |
≥2级全脑放射治疗（WBRT）相关不良事件（AE）发生率； |
放疗结束后28±3d、放疗结束后56±3d、放疗结束后84±3d，第84天后每21天±3d |
有效性指标+安全性指标
|
| 7 |
WBRT引起的晚期神经功能损伤事件发生率。 |
放疗结束后28±3d、放疗结束后56±3d、放疗结束后84±3d，第84天后每21天±3d |
有效性指标+安全性指标
|
| 8 |
QLQ-C30评分变化（总体健康状况Q29+Q30，认知功能Q20+Q25）。 |
放疗结束后28±3d、放疗结束后56±3d、放疗结束后84±3d，第84天后每21天±3d |
有效性指标
|
| 9 |
单次给药 PK参数：峰浓度、达峰时间、给药间隔内药-时曲线下面积、给药后0时至最后一个可测量浓度时间点药-时曲线下面积；如数据允许，还将计算从0时推算至无穷大时间点药-时曲线下面积、表观清除率等 |
密采:首次给药前（1h内），给药后1h±15 min、2h±15min、3h±15min、4h±15min、6h±30min、8h±30min、12h±1h（下一给药前）；疏采:首次给药后1~3h |
有效性指标+安全性指标
|
| 10 |
多次给药 PK参数：Cmax、Tmax、谷浓度（Cmin）、AUC0-tau、蓄积比（Rac_Cmax和Rac_AUC0-tau）；如数据允许，还 将计算 CL/F、 VZ/F和 t1/2等。 |
放疗结束后28±3d、放疗结束后56±3d、放疗结束后84±3d，第84天后每21天±3d |
有效性指标+安全性指标
|
|
6、数据安全监查委员会（DMC）
有
7、是否购买保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
| 1 |
姓名 |
于金明 |
学位 |
医学博士 |
职称 |
院长 |
| 电话 |
0531-67626971 |
Email |
sdyujinming@126.com |
邮政地址 |
山东省-济南市-济兖路440号 |
| 邮编 |
250117 |
单位名称 |
山东第一医科大学附属肿瘤医院（山东省肿瘤防治研究院、山东省肿瘤医院） |
2、各参加机构信息
| 序号 |
机构名称 |
主要研究者 |
国家或地区 |
省（州） |
城市 |
| 1 |
山东第一医科大学附属肿瘤医院（山东省肿瘤防治研究院、山东省肿瘤医院） |
于金明 |
中国 |
山东省 |
济南市 |
| 2 |
四川省肿瘤医院 |
李涛 |
中国 |
四川省 |
成都市 |
| 3 |
南昌大学第二附属医院 |
刘安文 |
中国 |
江西省 |
南昌市 |
| 4 |
临沂市肿瘤医院 |
刘欣红 |
中国 |
山东省 |
临沂市 |
| 5 |
福建医科大学附属协和医院 |
徐本华 |
中国 |
福建省 |
福州市 |
| 6 |
上海市肺科医院 |
许亚萍 |
中国 |
上海市 |
上海市 |
| 7 |
西安交通大学第一附属医院 |
张晓智 |
中国 |
陕西省 |
西安市 |
| 8 |
中国医学科学院北京协和医院 |
胡克 |
中国 |
北京市 |
北京市 |
| 9 |
安徽省肿瘤医院 |
钱立庭 |
中国 |
安徽省 |
合肥市 |
| 10 |
浙江省肿瘤医院 |
季永领 |
中国 |
浙江省 |
杭州市 |
| 11 |
湖北省肿瘤医院 |
胡德胜 |
中国 |
湖北省 |
武汉市 |
| 12 |
山西省肿瘤医院 |
李红卫 |
中国 |
山西省 |
太原市 |
| 13 |
粤北人民医院 |
潘素明 |
中国 |
广东省 |
韶关市 |
| 14 |
青岛大学附属医院 |
陆海军 |
中国 |
山东省 |
青岛市 |
| 15 |
河南省肿瘤医院 |
葛红 |
中国 |
河南省 |
郑州市 |
| 16 |
河南科技大学第一附属医院 |
王晓宏 |
中国 |
河南省 |
洛阳市 |
| 17 |
郑州大学第一附属医院 |
樊锐太 |
中国 |
河南省 |
郑州市 |
| 18 |
江西省肿瘤医院 |
刘智华 |
中国 |
江西省 |
南昌市 |
| 19 |
辽宁省肿瘤医院 |
于洪 |
中国 |
辽宁省 |
沈阳市 |
| 20 |
中南大学湘雅医院 |
申良方/周蓉蓉 |
中国 |
湖南省 |
长沙市 |
| 21 |
苏州大学附属第一医院 |
秦颂兵 |
中国 |
江苏省 |
苏州市 |
| 22 |
南京大学医学院附属鼓楼医院 |
闫婧 |
中国 |
江苏省 |
南京市 |
| 23 |
南通市肿瘤医院 |
王高仁 |
中国 |
江苏省 |
南通市 |
| 24 |
湖南省肿瘤医院 |
王晖 |
中国 |
湖南省 |
长沙市 |
| 25 |
河北大学附属医院 |
史鸿云 |
中国 |
河北省 |
保定市 |
| 26 |
中山大学肿瘤防治中心 |
陈媛媛 |
中国 |
广东省 |
广州市 |
| 27 |
北京大学第三医院 |
王俊杰 |
中国 |
北京市 |
北京市 |
| 28 |
荆州市第一人民医院 |
李爽 |
中国 |
湖北省 |
荆州市 |
| 29 |
云南省肿瘤医院 |
李文辉 |
中国 |
云南省 |
昆明市 |
| 30 |
南阳市中心医院 |
王旸 |
中国 |
河南省 |
南阳市 |
| 31 |
南方医科大学珠江医院 |
卜俊国 |
中国 |
广东省 |
广州市 |
五、伦理委员会信息
| 序号 |
名称 |
审查结论 |
批准日期/备案日期 |
| 1 |
山东第一医科大学附属肿瘤医院伦理委员会 |
同意
|
2023-01-11 |
| 2 |
山东第一医科大学附属肿瘤医院伦理委员会 |
同意
|
2023-06-29 |
| 3 |
山东第一医科大学附属肿瘤医院伦理委员会 |
同意
|
2023-09-08 |
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中
（招募中）
2、试验人数
| 目标入组人数 |
国内: 180 ；
|
| 已入组人数 |
国内: 110 ；
|
| 实际入组总人数 |
国内: 登记人暂未填写该信息；
|
3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 |
国内：2023-04-05；
|
| 第一例受试者入组日期 |
国内：2023-04-14；
|
|
试验完成日期
|
国内：登记人暂未填写该信息；
|
七、临床试验结果摘要
