登记号	CTR20230385
相关登记号
药物名称	AV-101（伊马替尼）吸入粉雾剂   曾用名:
药物类型	化学药物
临床申请受理号	JXHL2200146/JXHL2200144/JXHL2200145
适应症	AV-101是一种酪氨酸激酶抑制剂，目前正在开发用于治疗成人WHO功能分级II - IV级肺动脉高压（PAH；WHO 1类），旨在改善患者的运动能力并延缓疾病进展。
试验专业题目	IMPAHCT：一项在肺动脉高压 (PAH) 患者中评价 AV-101安全性和疗效的 2b/3 期、随机、双盲、安慰剂对照、24 周剂量范围探索和确证性研究
试验通俗题目	吸入性伊马替尼肺动脉高压临床试验 (IMPAHCT) 或一项关于 AV-101 用于 PAH 患者的 2b/3 期、随机、对照、24 周剂量范围探索和确证性研究
试验方案编号	AV-101-002	方案最新版本号	修正案3.0
版本日期:	2023-02-07	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	赵香玉	联系人座机	010-59117833	联系人手机号
联系人Email	Xiangyu.zhao@quintiles.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-浦东新区耀龙路1359号晶耀商务广场6楼	联系人邮编	200065

本研究的目的是主要根据PVR变化（经右心导管插入术评估）以及本研究2b期部分的AV-101安全性和耐受性评估来确定最佳剂量。研究的3期部分将采用最佳剂量，该阶段将使用24周治疗后经安慰剂校正的6MWD变化作为主要终点。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	其它 其他说明:IIb/III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 第 1 天之前 28 天内接受筛选访视时已成年的男性或女性（18 至 75 岁）。 2 受试者被诊断为 NICE 分类 1 类 PAH 并属于以下亚组之一： a. I/HPAH，PAH-CT b. 药物和毒素引起的 PAH（经研究者治疗至少 1 年且未出现药物或毒素/化学品滥用复发）， c. HIV 相关，或者 d. 先天性心脏病修复后引起的 PAH（手术修复后至少 1 年）。 *不包括门脉性肺动脉高压患者 3 世界卫生组织 (WHO) 功能分级 II、III 或 IV 级症状。 4 筛选时满足以下所有血液动力学标准（通过 RHC）：mPAP ≥ 25 mmHg、PVR ＞ 400 dynes.sec/cm5 且 PCWP ≤ 15 mmHg。对于 2b 期部分：在筛选访视前 30 天内进行了 RHC 评估肺动脉高压且收集了研究方案要求的所有变量的受试者（RHC 在其所在研究中心进行）无需进行筛选/基线 RHC。对于中间部分和 3 期部分：可以接受筛选后 12 个月内进行的 RHC 程序，前提是受试者符合入选标准 5 中 PAH 药物稳定背景治疗的要求。 5 筛选访视时接受至少两种 PAH 批准药物稳定背景治疗，即相同 PAH 药物使用至少 90 天，且每种 PAH 药物均在稳定剂量下使用至少 30 天。经批准的 PAH药物包括 5 型磷酸二酯酶 (PDE-5) 抑制剂、内皮素受体拮抗剂 (ERA)、可溶性鸟苷酸环化酶 (sGC) 刺激剂，以及肠外和口服前列环素（包括前列腺素类和前列环素受体激动剂）。肠外前列环素的稳定性是指筛选访视前 30 天内的变化不超过 10%。 6 1 类 PAH 诊断时，慢性血栓栓塞性肺高压 (CTEPH) 的肺通气/血流灌注 (V/Q) 扫描、肺动脉造影或 CT 血管造影阴性史（如果无法获得历史扫描结果，则可在筛选时进行其中一项影像学检查）。 7 筛选访视前 24 周内完成的肺功能检测（肺量测定）必须符合以下所有标准：FEV1 ≥ 60% 预期正常量且 FEV1:FVC 比值 ≥ 0.60。 8 筛选访视时脉搏血氧测定的静息动脉血氧饱和度 (SaO2) 必须 ≥ 90%，伴有或不伴有辅助供氧。 9 筛选访视时 6 分钟步行试验期间必须能够步行至少 100 米但不超过 475 米。此外，受试者必须能够证明在筛选访视至随机化分组访视期间6分钟步行试验基线稳定（参见方案第 6.8.3.1 节）。。 10 能够理解研究程序并愿意遵守研究限制。愿意并能够在所有研究相关程序开始之前签署书面知情同意书。 11 育龄期女性受试者必须同意在其接受第一次研究药物给药之前至少 28 天，以及完成或终止研究治疗后至少 30 天使用高效避孕形式（有关高效避孕形式，参见方案第 7.9 节）。 12 筛选访视时 SARS-CoV-2 检测呈阴性（通过 PCR）；可以纳入既往 COVID-19 感染受试者，前提是 PCR 法 SARS-CoV-2 检测呈阴性且 COVID-19 未引起慢性症状。COVID-19 检测可在当地实验室（按照研究中心/当地指南）或通过研究中心实验室进行（参见方案第 6.6.6 节）。*仅适用于中国：根据当地检测情况和政策，可采用 SARS-CoV-2 抗原检测。 13 锻炼计划： 筛选访视前 12 周内未参加肺康复锻炼训练计划，并且必须同意在筛选访视期间以及研究的前 24 周不参加肺康复锻炼训练计划。 14 如果目前在筛选访视时已参加肺康复锻炼训练计划超过 12 周，则必须同意在研究的前 24 周保持其当前康复水平。
排除标准	1 在第 1 天/随机化分组前 2 周内服用华法林（或任何维生素 K 拮抗剂）、DOAC 或接受双重抗血小板治疗。 2 2018 NICE 分类 2-5 类 PH，诊断为门脉性肺动脉高压的1 类。 3 筛选前 12 个月内超声心动图提示 LVEF ≤ 40%，或研究者认为具有临床意义的缺血性、二尖瓣或主动脉瓣疾病或缩窄性心脏病 4 存在 ≥ 3 个下列左心室疾病/功能障碍危险因素： a) 筛选访视时体重指数 (BMI) ≥ 30 b) 原发性高血压病史 c) 糖尿病（任何类型） d) 通过下列任一情况确定既往患有重大冠状动脉疾病 (CAD)： i. 心肌梗塞病史 ii. PCI 史 iii. 经血管造影术，血管造影证据显示 CAD（至少一条血管狭窄 ＞ 50%） iv. 影像学心脏负荷试验呈阳性 v. 既往冠状动脉手术 vi. 慢性稳定型心绞痛或不稳定型心绞痛病史 5 筛选访视之前 3 个月内服用吸入性前列环素 6 慢性不受控哮喘病史（正在服用皮质类固醇的受试者将允许参加研究） 7 究者认为可能会使研究结果混淆或通过参加研究而对受试者造成额外风险的任何疾病或病症史 8 每次给药期间无法使用吸入器装置或使用时可能有潜在困难 9 筛选访视之前过去 30 天内参加某临床研究（例如，参加随访访视）或接受某试验性药物（新化学实体）。允许参加严格的观察性研究（注册处），前提是该研究获得合同研究组织 (CRO) 医学监查员批准。 10 筛选前一个月内捐赠血液、血浆或血小板，或在第一次研究药物给药前 12 个月内捐献两次以上，或在第 1 天/随机化分组前 2 个月内失血量 ≥ 400 mL。 11 血小板功能缺陷，血小板减少症，筛选访视时血小板计数 ＜ 50 x109/L (50 x 103/μL) 12 不受控制的全身性动脉高血压，筛选访视或第 1 天/随机化分组时收缩压 ＞ 180 mm Hg 或舒张压 ＞ 110 mm Hg 13 无右束支传导阻滞情况下，筛选访视时男性 QTcF ＞ 450 msec，女性 QTcF ＞470 msec（如果存在束支传导阻滞的情况下 QTcF 间期延长，研究者应根据其临床判断决定是否纳入此受试者。此类病例应与医学监查员讨论。） 14 QT 间期延长综合征或尖端扭转型室性心动过速病史 15 筛选访视时血红蛋白 ＜ 80 g/L (8 g/dL) 16 筛选访视时血清 ALT 或 AST 实验室检测值 > 3 x ULN 17 重度肾损害（根据 CKD-EPI 公式，筛选访视时 eGFR ＜ 30 mL/min/1.73m2） 18 筛选访视时重度肝功能受损（Child-Pugh C 级，伴有或不伴有肝硬化） 19 已知凝血缺陷、遗传性或获得性凝血障碍、因子 XII、因子 XIII；因急性或慢性肝病引起的凝血因子生成减少，凝血效率低下，例如因狼疮抗凝物、DIC 等抗凝血因子自身抗体导致。 20 大出血或颅内出血证据或病史 21 颅内压升高病史 22 研究者确定具有重大病史或药物过敏 23 对试验药物的任何成分具有已知或疑似药物性超敏反应（乳糖不耐受受试者允许参加研究） 24 临床相关病史或当前心理异常（包括酗酒）、精神疾病或神经疾病或自主神经病变，研究者认为可能会危及或损害受试者参加试验的能力 25 近期重大手术干预，研究者认为会损害受试者参加试验的能力 26 妊娠或哺乳期女性 27 从筛选访视前 1 周直至第 1 天/随机化分组后 4 周接受 SARS-CoV-2 疫苗接种。 28 筛选时存在 COVID-19 后慢性症状（“长期携带者”[Long Haulers]） 29 仅适用于法国：法国公共卫生法典第L1122-2条中提及的人员： 1. 因司法或行政决定而被剥夺自由的人员 2. 接受精神科治疗的人员 3. 因研究以外的目的而入住卫生或社会机构的人员 4. 受法律保护（监督、保护、司法保障）的人员 5. 无法表示同意且不受法律保护的人员

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:AV-101（伊马替尼）吸入粉雾剂 英文通用名:AV-101 (imatinib) Powder for Inhalation 商品名称:NA 剂型:吸入粉雾剂 规格:5mg/胶囊 用法用量:每次两粒胶囊, 每日两次 用药时程:24周 2 中文通用名:AV-101（伊马替尼）吸入粉雾剂 英文通用名:AV-101 (imatinib) Powder for Inhalation 商品名称:NA 剂型:吸入粉雾剂 规格:17.5mg/胶囊 用法用量:每次两粒胶囊, 每日两次 用药时程:24周 3 中文通用名:AV-101（伊马替尼）吸入粉雾剂 英文通用名:AV-101 (imatinib) Powder for Inhalation 商品名称:NA 剂型:吸入粉雾剂 规格:35mg/胶囊 用法用量:每次两粒胶囊, 每日两次 用药时程:24周
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:AV-101（伊马替尼）吸入粉雾剂安慰剂 英文通用名:AV-101 (imatinib) Powder for Inhalation Placebo 商品名称:NA 剂型:吸入粉雾剂 规格:NA 用法用量:每次两粒胶囊, 每日两次 用药时程:24周

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 2b期：第24周时经安慰剂校正的 PVR 较基线变化 第24周 有效性指标 2 3期：第24周时经安慰剂校正的 6MWD 变化 第24周 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 2b期：第24周时 6MWD 较基线的变化 第24周 有效性指标 2 2b期：第24周时 NT-proBNP 较基线的变化 第24周 有效性指标 3 2b期：24周内临床恶化发生率 第24周 有效性指标 4 2b期：第24周时 WHO 功能分级状态改善 第24周 有效性指标 5 2b期：第24周时 REVEAL Lite 2.0 评分较基线的变化 第24周 有效性指标 6 2b期：第24周时 QoL (emPHasis-10) 问卷评分较基线的变化 第24周 有效性指标 7 3期：第24周时 NT-proBNP 较基线的变化 第24周 有效性指标 8 3期：24周内至临床恶化事件的时间 第24周 有效性指标 9 3期：第24周时 WHO 功能分级状态改善 第24周 有效性指标 10 3期：第24周时 REVEAL Lite 2.0 评分较基线的变化 第24周 有效性指标 11 3期：第24周时 QoL (PAH-SYMPACT) 问卷评分较基线的变化 第24周 有效性指标

有 有

1	姓名	荆志成	学位	博士学位	职称	主任医师
	电话	13501353191	Email	jingzhicheng@vip.163.com	邮政地址	广东省-广州市-中山二路106号英东楼102室
	邮编	510080	单位名称	广东省人民医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	广东省人民医院	荆志成； 姚桦	中国	广东省	广州市
2	中国医学科学院北京协和医院	徐希奇	中国	北京市	北京市
3	天津医科大学总医院	杨振文	中国	天津市	天津市
4	甘肃省人民医院	曹云山	中国	甘肃省	兰州市
5	中南大学湘雅二院	李江	中国	湖南省	长沙市
6	重庆医科大学附属第一医院	黄伟	中国	重庆市	重庆市
7	昆明市延安医院	戴海龙	中国	云南省	昆明市
8	上海市肺科医院	王岚	中国	上海市	上海市
9	东南大学附属中大医院	章锐锋	中国	江苏省	南京市
10	The Prince Charles Hospital	John Feenstra	澳大利亚	Queensland	Chermside
11	St Vincent's Hospital Sydney	Anne Keogh	澳大利亚	New South Wales	Darlinghurst
12	Fiona Stanley Hospital	Melanie Lavender	澳大利亚	WA	Murdoch
13	The Alfred Hospital	Trevor Williams	澳大利亚	Victoria	Prahan
14	Royal Prince Alfred Hospital	Peter Youssef	澳大利亚	New South Wales	Camperdown
15	UZ Leuven	Marion Delcroix	比利时	Flemish Brabant	Leuven
16	Cliniques Universitaires de Bruxelles Hopital Erasme	Jean-Luc Vachiery	比利时	Brussels	Bruxelles
17	Toronto General Hospital	John Granton	加拿大	Ontario	Toronto
18	SMBD Jewish General Hospital d/b/a Jewish General Hospital	David Langleben	加拿大	Quebec	Montreal
19	LHSC - Victoria Hospital	Sanjay Mehta	加拿大	Ontario	London
20	Institut Universitaire de Cardiologie et de Pneumologie de Quebec	Steeve Provencher	加拿大	Quebec	Quebec
21	CHU Lyon - Hopital Cardio-Vasculaire et Pneumologique Louis Pradel	Vincent Cottin	法国	Rhone	Bron
22	CHU Lille - Hopital Claude Huriez	Pascal De Groote	法国	Nord	Lille
23	Groupement Hospitalier Sud - Hopital Bicêtre	Marc Humbert	法国	Val de Marne	Kremlin Bicetre Cedex
24	CHU de Grenoble - Hopital Albert Michallon	Christophe Pison	法国	Isere	La Tronche
25	University of Munich Hospital, LMU-Klinikum	Juergen Behr	德国	Bavaria	Munich
26	Universitaetsmedizin Greifswald	Ralf Ewert	德国	Mecklenburg Vorpommern	Greifswald
27	Universitaetsklinikum Heidelberg	Ekkehard Gruenig	德国	Baden Wuerttemberg	Heidelberg
28	Medizinische Hochschule Hannover	Marius Hoeper	德国	Niedersachsen	Hannover
29	Universitaetsklinikum Regensburg	Tobias Lange	德国	Bayern	Regensburg
30	Klinik Donaustauf	Michael Pfeifer	德国	Bayern	Donaustauf
31	Universitaetsklinikum Koeln	Stephan Rosenkranz	德国	Nordrhein Westfalen	Koeln
32	University General Hospital Attikon	Stylianos Orfanos	希腊	Athens	Chaidari
33	Azienda Ospedaliera Vincenzo Monaldi	Michele D'Alto	意大利	Napoli	Napoli
34	Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico Sant'Orsola Malpighi	Nazzareno Galiè	意大利	Bologna	Bologna
35	Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo	Stefano Ghio	意大利	Pavia	Pavia
36	I.R.C.C.S Policlinico San Donato	Marco Guazzi	意大利	Milano	SAN DONATO MILANESE
37	Istituto Mediterraneo per i Trapianti e Terapie ad Alta Specializzazione (ISMETT)	Patrizio Vitulo	意大利	Palermo	Palermo
38	Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico Umberto I - Università di Roma La Sapienza	Dario Vizza	意大利	Roma	Rome
39	Instituto Nacional de Cardiologia Dr Ignacio Chavez Rivera	Tomas Rene Pulido Zamudio	墨西哥	Distrito Federal	Mexico
40	Maastricht University Medical Center	Karin Boomars	荷兰	South Holland	Maastricht
41	Amsterdam UMC, Locatie VUMC	Anton Vonk Noordegraaf	荷兰	North Holland	Amsterdam
42	Leids Universitair Medisch Centrum	H.W. Voors	荷兰	Groningen	Groningen
43	NZOZ Europejskie Centrum Zdrowia	Adam Torbicki	波兰	Mazowieckie	Otwock
44	Hospital Clinic de Barcelona	Joan Albert Barbera Mir	西班牙	Barcelona	Barcelona
45	Hospital Nuestra Se？ora del Prado	Miguel Angel Gomez Sanchez	西班牙	Toledo	Talavera de la Reina
46	Royal Free Hospital	Gerry Coghlan	英国	Greater London	London
47	Hammersmith Hospital	Luke Howard	英国	Greater London	London
48	Queen Elizabeth University Hospital Campus	Andrew Peacock	英国	Strathclyde	Glasgow
49	Papworth Hospital	Joanna Pepke-Zaba	英国	Cambridgeshire	Cambridge
50	UT Southwestern Medical Center	Sonja Bartolome	美国	Texas	Dallas
51	University of Alabama Hospital	Raymond Benza	美国	Alabama	Birmingham
52	University of Colorado Health	Todd Bull	美国	Colorado	Aurora
53	Washington University	Murali Chakinala	美国	Missouri	St. Louis
54	Arizona Pulmonary Specialists	Jeremy Feldman	美国	Arizona	Phoenix
55	Emory University	Micah Fisher	美国	Georgia	Atlanta
56	Mayo Clinic	Robert Frantz	美国	Minnesota	Rochester
57	Cleveland Clinic Foundation	Gustavo Heresi	美国	Ohio	Cleveland
58	Tufts Medical Center, Inc.	Nicholas Hill	美国	Massachusetts	Boston
59	UPMC Presbyterian Hospital	Michael Mathier	美国	Pennsylvania	Pittsburgh
60	University of Michigan	Vallerie McLaughlin	美国	Michigan	Ann Arbor
61	Lundquist Institute for Biomedical Innovation at Harbor-UCLA Medical Center	Ronald Oudiz	美国	California	Torrance
62	Brigham and Womens Hospital	Frank Rahaghi	美国	Massachusetts	Boston
63	Baylor College of Medicine	Zeenat Safdar	美国	Texas	Houston
64	VA Greater Los Angeles Healthcare System	Shelley Shapiro	美国	California	Los Angeles
65	Inova Schar Cancer Center	Oksana Shlobin	美国	Virginia	Falls Church
66	Hospital Privado Centro Medico de Cordoba S.A	Marcos Amuchastegui	阿根廷	Cordoba	Cordoba
67	Sanatorio de la Trinidad Mitre	Guillermo Bortman	阿根廷	Ciudad Autonoma Buenos Aires	Ciudad Autonoma Buenos Aires
68	Clinica de Nefrologia Urologia y Enf. Cardiovasculares S.A.	Cristian Edgardo Botta	阿根廷	Santa Fe	Santa Fe
69	Fundacion Favaloro	Jorge Osvaldo Caneva	阿根廷	Ciudad Autonoma Buenos Aires	Ciudad Autonoma Buenos Aires
70	Hospital Britanico de Buenos Aires	Felipe Chertcoff	阿根廷	Ciudad Autonoma Buenos Aires	CIUDAD AUTONOMA BUENOS AIRES
71	Hospital Italiano Garibaldi	Fabian Diez	阿根廷	Santa Fe	Rosario
72	Hospital Italiano de Cordoba	Daniela Garcia Brasca	阿根廷	Cordoba	Cordoba
73	Sanatorio de la Trinidad Quilmes	Adrian Jose Lescano	阿根廷	Buenos Aires	Quilmes
74	Instituto de Cardiologia de Corrientes	Eduardo Roque Perna	阿根廷	Corrientes	Corrientes
75	Instituto de Investigaciones Clinicas	Alicia Rodriguez	阿根廷	Buenos Aires	Mar del Plata
76	Hospital Italiano	Graciela Svetliza	阿根廷	Ciudad Autonoma Buenos Aires	Ciudad Autonoma Buenos Aires
77	Sydney Cardiology Chatswood	Martin Brown	澳大利亚	New South Wales	Chatswood
78	Respiratory West	Eli Gabbay	澳大利亚	Western Australia	Wembley
79	Princess Alexandra Hospital	Gregory Keir	澳大利亚	Queensland	Woolloongabba
80	Royal Adelaide Hospital	Peter Steele	澳大利亚	South Australia	Adelaide
81	St Vincent's Hospital Melbourne	Wendy Stevens	澳大利亚	Victoria	Fitzroy
82	Westmead Hospital	John Wheatley	澳大利亚	New South Wales	Westmead
83	Wilhelminenspital der Stadt Wien	Meinhard Kneussl	奥地利	Vienna	Wien
84	AKH - Medizinische Universit？t Wien	Irene Lang	奥地利	Vienna	Vienna
85	LKH - Universitaetsklinikum Graz	Horst Olschewski	奥地利	Styria	Graz
86	Ordensklinikum Linz GmbH - Elisabethinen	Regina Steringer-Mascherbauer	奥地利	Oberoesterreich	Linz
87	MHAT-'National Heart Hospital' EAD	Borislav Georgiev	保加利亚	Sofia City	Sofia
88	UMHAT 'Sveta Anna' AD	Vasil Velchev	保加利亚	Sofia City	Sofia
89	Health Sciences Centre Winnipeg	Zoheir Bshouty	加拿大	Manitoba	Winnipeg
90	Peter Lougheed Centre	Naushad Hirani	加拿大	Alberta	Calgary
91	University of Alberta Hospital	Evangelos Michelakis	加拿大	Alberta	Edmonton
92	Vancouver General Hospital	John Swiston	加拿大	British Columbia	Vancouver
93	Centro de Investigaciones Clinicas de la Universidad Catolica	Pablo Castro	智利	Santiago	Santiago
94	Clinica Tabancura	Pablo Sepulveda	智利	Santiago	Santiago
95	Universidad de Los Andes - Clinica Santa Maria (CSM) S.A	Monica Zagolin Blancaire	智利	Santiago	Providencia
96	Institut klinicke a experimentalni mediciny	Hikmet Al Hiti	捷克	Praha 4	Praha 4
97	Vseobecna fakultni nemocnice v Praze	Pavel Jansa	捷克	Praha 2	Praha 2
98	Fakultni nemocnice Brno	Jindrich Spinar	捷克	Brno	Brno
99	Rigshospitalet	Jorn Carlsen	丹麦	Copenhagen	Copenhagen
100	Arhus Universitetshospital	Soren Mellemkjaer	丹麦	Aarhus	Aarhus
101	Aarhus Universitetshospital - Head and Heart Centre	Jens Nielsen-Kudsk	丹麦	Midtjylland	Aarhus N
102	CHU de Caen - Hopital de la Cote de Nacre	Emmanuel Bergot	法国	Calvados	Caen cedex 9
103	Hopital Arnaud de Villeneuve	Arnaud Bourdin	法国	Herault	Montpellier cedex 5
104	CHU de Strasbourg - Nouvel Hopital Civil	Matthieu Canuet	法国	Bas Rhin	Strasbourg
105	CHU Rennes - Hopital Pontchaillou	Céline Chabanne	法国