登记号	CTR20230372
相关登记号
药物名称	Y101D   曾用名:
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	晚期肝细胞癌及其它晚期实体肿瘤
试验专业题目	注射用重组抗PD-L1和TGF-β人源化双特异性抗体（Y101D）联合贝伐珠单抗治疗晚期肝细胞癌及其它晚期实体肿瘤的安全性和初步疗效的多中心、开放的Ib/II期临床研究
试验通俗题目	注射用重组抗PD-L1和TGF-β人源化双特异性抗体（Y101D）联合贝伐珠单抗治疗晚期肝细胞癌及其它晚期实体肿瘤的安全性和初步疗效的多中心、开放的Ib/II期临床研究
试验方案编号	Y101D04	方案最新版本号	V2.0
版本日期:	2023-07-25	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1
联系人姓名	黄立	联系人座机	027-82668988-8801	联系人手机号	13647219857
联系人Email	HuangLi@yzybio.com	联系人邮政地址	湖北省-武汉市-湖北省武汉市东湖新技术开发区高新大道666号光谷生物城C2	联系人邮编	430074

Ib期 主要目的：探索Y101D联合贝伐珠单抗治疗晚期肝细胞癌及其它晚期实体肿瘤的安全性、耐受性，确定II期推荐剂量（RP2D）。 次要目的：1.初步观察Y101D联合贝伐珠单抗治疗晚期肝细胞癌及其它晚期实体肿瘤的初步疗效；2.探索Y101D联合贝伐珠单抗治疗晚期肝细胞癌及其它晚期实体肿瘤的药代/药效学特征、免疫原性。 II期 主要目的：探索Y101D联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝细胞癌的疗效； 次要目的：1.探索Y101D联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝细胞癌的药代/药效学特征、免疫原性；2.进一步观察Y101D联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝细胞癌的安全性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	其它 其他说明:Ib/II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄≥18岁，性别不限 2 Ib期：经组织病理学和/或细胞学确诊的标准治疗失败或无标准治疗的局部晚期或转移性实体肿瘤（包括但不限于胃癌、结直肠癌等）；肝细胞癌需要满足：①经组织病理学和/或细胞学检查确诊的肝细胞癌，或符合国家卫生健康委员会《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》临床诊断标准的肝细胞癌；②中国肝癌的分期方案（CNLC）分期IIIa、IIIb；③不适合进行根治性手术或局部治疗，或在手术和/或局部治疗后疾病进展；④至少一线系统抗肿瘤治疗后进展。 II期：①经组织病理学和/或细胞学检查确诊的肝细胞癌，或符合国家卫生健康委员会《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》临床诊断标准的肝细胞癌；②CNLC IIb、IIIa、IIIb期肝细胞癌；③不适合进行根治性手术或局部治疗，或在手术和/或局部治疗后疾病进展；④既往未经过系统抗肿瘤治疗。 3 经病理确诊的受试者尽可能提供符合要求的存档的（2年内）或者新鲜获取的肿瘤组织，约6-10张未染色的福尔马林固定石蜡包埋病理切片（如不提供病理切片不影响入组） 4 按照RECIST 1.1标准，至少有一个可测量的肿瘤病灶（未接受过局部治疗）或经过局部治疗后进展的可测量病灶 5 预期生存时间≥12周 6 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分0-1 7 肝细胞癌受试者要求Child-Pugh肝功能分级为A级 8 根据NCI-CTCAE v5.0判定，既往抗肿瘤治疗的任何毒性反应恢复至0-1级，注：脱发、色素沉着和≤2级的神经病变、激素替代的甲状腺功能减低或其他确认转为慢性的不良事件除外 9 器官功能水平必须符合下列要求（筛选前14天内未输血及血制品，未使用造血刺激因子纠正）： 1.血常规：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5′109/L，血小板（PLT）≥75′109/L，血红蛋白（HGB）≥90g/L； 2.肝功能：总胆红素（TBIL）≤1.5倍正常值上限（ULN），天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）≤5倍ULN； 3.肾功能：血清肌酐（Cr）≤1.5倍ULN； 4.白蛋白：≥28g/L； 5.凝血功能：国际标准化比率（INR）≤1.5倍ULN，活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5倍ULN，凝血酶原时间（PT）≤1.5倍ULN； 6.尿蛋白：尿常规结果显示尿蛋白<2+；对基线时尿常规检测显示尿蛋白≥2+的患者，应进行24小时尿液采集且24小时尿蛋白定量<1g。 10 HBsAg（+）和/或HBcAb（+）的情况下，HBV DNA要求<2000 IU/mL，需全程继续原有抗HBV治疗，既往未使用抗病毒治疗的，在给药前1周或研究过程中进行抗病毒治疗（如恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯等）；HCVAb（+）的情况下，HCV RNA低于检测下限 11 入组的受试者需在研究期间及末次给药后6个月内避孕 12 理解并自愿签署书面知情同意书
排除标准	1 首次给药前4周内进行手术和/或局部治疗（包括但不限于放疗、局部消融治疗、经肝动脉介入治疗），4周内进行全身治疗（包括化疗、靶向治疗、免疫治疗等），2周内对骨转移灶进行姑息性放射治疗，2周内使用过具有抗肿瘤作用的中药或中成药 2 既往曾经接受免疫检查点抑制剂联合贝伐珠单抗/贝伐珠单抗类似物治疗后进展，或不能耐受免疫检查点抑制剂和/或贝伐珠单抗/贝伐珠单抗类似物的毒性 3 导致临床症状或需要治疗干预的中枢神经系统（CNS）转移受试者；既往接受过脑转移治疗的患者若在首次给药前≥4周内无症状且影像学检查结果显示疾病稳定，且不需要皮质类固醇或抗惊厥治疗可入组 4 有肝性脑病史；肝移植治疗史 5 经组织病理学或细胞学确诊的纤维板层肝细胞癌、肉瘤样肝细胞癌、肝胆管细胞癌、混合细胞癌 6 癌栓同时累及门脉主干和左右分支；癌栓同时累及主干和肠系膜静脉；癌栓累及腔静脉或心脏受累 7 既往肝癌破裂史 8 首次接受研究治疗前存在临床不可控制的第三间隙积液，如不能通过引流或其他方法控制的胸腔积液、腹腔积液、心包积液等且经研究者判断不能入组者 9 HBV和HCV合并感染；HIV抗体阳性 10 1年内活动性结核感染，无论是否进行了抗结核治疗 11 首次使用试验药物前14天合并感染且需要使用静脉抗感染治疗 12 首次使用试验药物前6个月内有出血症状，如咯血（＞2.5mL鲜红血液）、消化道出血等 13 首次给药前14天内曾接受溶栓（如尿激酶原、瑞替普酶、阿替普酶、尿激酶等）或全剂量抗凝治疗（如普通肝素），除外预防性使用抗凝剂，如低分子肝素 14 在入组前 10 天内使用阿司匹林（＞325mg/天）或其它抑制血小板功能的药物（如氯吡格雷等） 15 首次用药前3个月内消化内镜检查提示出血风险高的患者，如红色征、重度食管胃底静脉曲张，或研究者认为其它出血倾向的患者（包括活动性消化道溃疡、克罗恩病、溃疡性结肠炎等）；其他有出血风险的情况由研究者判断是否行消化内镜检查 16 既往6个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管病史，腹腔脓肿病史，肠梗阻病史（包括需要肠外营养的不完全肠梗阻） 17 首次使用试验药物前1个月内有严重的未愈合伤口或未愈合的骨折 18 已知对PD-1/PD-L1抗体、VEGF抗体或同类抗体大分子药物有严重过敏史 19 需要长期使用激素或免疫抑制剂治疗的患者，如活动性自身免疫性疾病、器官移植后维持治疗，但以下情况允许进入筛选：仅通过替代治疗可以控制的甲状腺功能减退、无需全身治疗的皮肤病（如白癜风、银屑病或脱发） 20 严重的呼吸系统疾病，研究者判断不适合入选的患者；或合并间质性肺炎 21 有严重心脑血管疾病史，包括既往6个月内出现过动脉血栓栓塞事件（包括心脑血管栓塞、下肢动脉栓塞等）、深静脉血栓栓塞事件、充血性心力衰竭（纽约心功能分级III-IV级）或不稳定心绞痛；近1月在最佳治疗后仍控制不佳的高血压（收缩压≥150mmHg或舒张压≥90mmHg）、临床症状控制不佳的严重心律失常 22 QTc间期男性＞450ms，女性＞470ms 23 首次研究药物给药日之前的3年内有（非研究肿瘤）恶性肿瘤史的受试者（除外研究者和申办者一致认为已治愈且3年内复发风险极低的非浸润性肿瘤，如皮肤鳞癌和基底细胞癌、宫颈或乳腺原位癌） 24 妊娠或哺乳期妇女 25 有明确的神经或精神障碍，研究者判断不能配合治疗、遵从医嘱的受试者 26 研究者认为不适合参加本临床试验的其他情况

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:重组抗PD-L1和TGF-β双特异性抗体注射液 英文通用名:Y101D 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:8mL:240mg/瓶 用法用量:静脉输注： Cohort 1：10mg/kg Cohort 2：20mg/kg Cohort 3：30mg/kg 用药时程:每3周给药一次，每21天作为一个给药周期 2 中文通用名:贝伐珠单抗注射液 英文通用名:Revacizumab Injection 商品名称:安维汀 剂型:注射剂 规格:100mg（4ml）/瓶 用法用量:静脉输注，15mg/kg 用药时程:每3周给药一次，每21天作为一个给药周期 3 中文通用名:重组抗PD-L1和TGF-β双特异性抗体注射液 英文通用名:Y101D 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:8mL:240mg/瓶 用法用量:静脉输注： Cohort 1：5mg/kg、Cohort 2：7.5mg/kg、Cohort 3：10mg/kg、Cohort 4：15mg/kg、Cohort 5：20mg/kg 用药时程:每3周给药一次，每21天作为一个给药周期 4 中文通用名:贝伐珠单抗注射液 英文通用名:Revacizumab Injection 商品名称:安维汀 剂型:注射剂 规格:100mg（4ml）/瓶 用法用量:静脉输注：Cohort 1：7.5mg/kg、Cohort 2：15mg/kg 用药时程:每3周给药一次，每21天作为一个给药周期

对照药

序号 名称 用法 暂未填写此信息

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 Ib期：DLT出现情况和MTD的评估；不良事件、生命体征、体格检查、实验室检查等 II期：ORR：CR、PR受试者占全部受试者的比例 首次给药后直至研究结束 有效性指标+安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 Ib/II期：PK/PD、免疫原性、肿瘤疗效 首次给药后直至研究结束 有效性指标+安全性指标

无 有

1	姓名	张艳桥	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	0451-85718890	Email	yanqiaozhang@162.com	邮政地址	黑龙江省-哈尔滨市-黑龙江省哈尔滨市南岗区哈平路150号
	邮编	150081	单位名称	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	张艳桥	中国	黑龙江省	哈尔滨市
2	湖南省肿瘤医院	古善智	中国	湖南省	长沙市
3	北京肿瘤医院	郝纯毅	中国	北京市	北京市
4	安徽医科大学第二附属医院	张明军	中国	安徽省	合肥市
5	济宁医学院附属医院	王军业	中国	山东省	济宁市
6	南昌大学第二附属医院	吴建兵	中国	江西省	南昌市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院伦理委员会	同意	2023-01-11
2	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院伦理委员会	同意	2023-08-02

进行中 （招募中）

目标入组人数	国内: 105 ；
已入组人数	国内: 10 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2023-02-28；
第一例受试者入组日期	国内：2023-03-08；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息