登记号	CTR20230346
相关登记号
药物名称	BR1733
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	晚期恶性肿瘤
试验专业题目	评价BR1733单药治疗晚期恶性肿瘤的安全性、耐受性、药代/药效动力学及有效性的多中心、开放I/IIa期临床研究
试验通俗题目	评价BR1733单药治疗晚期恶性肿瘤的临床研究
试验方案编号	BR1733-101	方案最新版本号	V1.1
版本日期:	2022-09-09	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	陈晓	联系人座机	010-84682600	联系人手机号	13811999030
联系人Email	chenxiao@gfmbiotech.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-朝阳区新源里16号琨莎中心3座9层	联系人邮编	100027

主要目的 第一阶段（剂量递增阶段） 1、评价BR1733单药治疗晚期恶性肿瘤的安全性和耐受性，确定最大耐受剂量（MTD，Maximum tolerated dose）和/或推荐的II期临床试验的剂量（RP2D，Recommended Phase II Dose）； 第二阶段（剂量扩展阶段） 2、评价BR1733单药治疗晚期恶性肿瘤的有效性（实体瘤按照实体瘤评价标准RECIST V1.1进行评估，见附录1；非霍奇金淋巴瘤按照2014版Lugano评价标准进行评估，见附录2）。 次要目的 1、评价BR1733的药代动力学（PK, pharmacokinetic）特征； 2、评价BR1733的药效动力学（PD, pharmacodynamic）特征。 探索性目的 3、探索EZH2/EED突变状态和/或表达情况与BR1733抗肿瘤有效性之间的关系； 4、探索BR1733暴露量与有效性、安全性及PD指标的关系。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 自愿受试，并签署知情同意书； 2 年龄≥18周岁； 3 剂量递增阶段:纳入组织学或细胞学确诊的，标准治疗后疾病进展或无法耐受标准治疗或无标准治疗的晚期恶性实体瘤受试者；或者为组织学或细胞学确诊的复发/难治性非霍奇金淋巴瘤受试者； 复发的定义：获得缓解后，NHL又符合疾病进展条件。对于B-NHL受试者，应经过至少两线治疗方案（其中一线含有CD20单抗），或对两线治疗方案不适合或毒副作用不可耐受；对于T-NHL受试者，应经过至少一线治疗方案，或对一线治疗方案毒副作用不可耐受。 难治的定义：经过至少两线方案、且总疗程数不少于4周期剂量标准的全身药物治疗，且未达到部分缓解。 4 剂量扩展阶段分为5个队列： Arm1：既往至少接受过2线系统治疗的复发/难治性滤泡性淋巴瘤（FL）（包括EZH2突变型和EZH2野生型）； 备注：该队列人群必须提供1年内符合要求的肿瘤组织样本（包括新鲜肿瘤组织或冷冻组织或石蜡切片）和2ml外周血进行EZH2/EED基因和/或表达检测，明确EZH2突变状态后方可进入，如受试者既往有证明性检测结果文件则无需重复检测。 Arm2：既往至少接受过1线系统治疗的复发/难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）； Arm3：既往至少接受过2线系统治疗GCB亚型的复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）； 备注：以上Arm1、Arm2和Arm3的复发/难治性标准同入选标准3的定义。 Arm4：SWI/SNF复合物功能缺失（包括INI1、BRG1和ARID1A缺失）的肿瘤，如复发转移性横纹肌样肿瘤、上皮样肉瘤、卵巢小细胞癌、卵巢透明细胞癌、卵巢子宫内膜样癌、子宫内膜样癌、胸腔肉瘤等 ； 备注：该队列人群必须提供1年内符合要求的肿瘤组织样本（包括新鲜肿瘤组织或冷冻组织或石蜡切片）和2ml外周血进行INI1、BRG1、ARID1A和EZH2/EED等基因和/或EZH2/EED表达情况检测，SWI/SNF复合物功能缺失的受试者方可进入，如受试者既往有证明性检测结果文件则无需重复检测。 Arm5：标准治疗后疾病进展或无法耐受标准治疗或无标准治疗的晚期恶性实体瘤，包括但不限于去势抵抗性前列腺癌、肝癌、肾癌、鼻咽癌。 备注：剂量扩展阶段，如Arm5纳入去势抵抗性前列腺癌，必须满足： a) 筛选时睾酮处于去势水平（≤50ng/dL或1.73nmol/L）； b) 疾病发生进展，疾病进展的定义为受试者在接受去势治疗的同时，发生了下列至少一项： b1) PSA进展：定义为至少2次PSA水平升高，每次间隔时间≥1周，且筛选时的PSA水平≥1ng/mL； b2) RECIST V1.1中定义的疾病进展； b3) PCWG3标准定义的骨骼疾病进展（见附录4）。 c) 既往接受过接受醋酸阿比特龙/泼尼松和/或恩杂鲁胺（包括其类似药物）治疗失败或者接受含多西他赛的化疗失败。 5 根据实体瘤RECIST V1.1或者是2014版淋巴瘤Lugano评价标准，至少有一个可测量的肿瘤靶病灶（去势抵抗性前列腺癌除外）； 6 ECOG≤2（见附录5）； 7 预计生存期≥3个月； 8 基线期时具有足够的器官功能储备，符合下列标准（在筛选期7天内未进行输血、未使用G-CSF纠正）： 1)中性粒细胞计数绝对值（ANC）≥1.0×109/L； 2)实体瘤：血小板（PLT）≥75×109/L；非霍奇金淋巴瘤：血小板（PLT）≥50×109/L）； 3)实体瘤：血红蛋白（Hb）≥90 g/L；非霍奇金淋巴瘤：血红蛋白（Hb）≥70g/L）； 4)血清总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN； 5)如果受试者无肝转移，ALT、AST≤2.5×ULN；如果受试者有肝转移，ALT、AST≤5×ULN； 6)血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN； 9 男性受试者必须同意从试验开始至末次给予试验药物结束后6个月内采取充分的避孕措施（例如双重屏障式避孕方法、避孕套或女性伴侣使用宫内节育器等； 10 有生育能力的女性受试者在入组前7天内的血妊娠测试结果必须为阴性，并同意从试验开始至末次给予试验药物结束后6个月内采取充分的避孕措施。无生育能力的女性受试者定义为绝经至少2年或筛选前至少1年行结扎手术、全子宫切除术或者双侧卵巢切除术者。
排除标准	1 有症状的中枢神经系统（CNS）转移或癌性脑膜炎受试者； 2 5年内有其他原发性恶性肿瘤病史的受试者（已经治愈的子宫颈原位癌、非黑色素瘤的皮肤癌和表浅的膀胱肿瘤除外），如果5年或5年以上没有疾病证据且不需要接受治疗的其他原发肿瘤受试者可以参加研究； 3 存在任何重度和/或未能控制疾病的患者，例如：肝脏疾病如肝硬化、失代偿性肝病；肾功能衰竭需要血液透析或腹膜透析等； 4 已知的免疫缺陷病毒（HIV）疾病史或HIV病毒检测阳性；或活动性肝炎（乙肝参考：HBsAg阳性或HBc-Ab阳性且HBV-DNA检测值超过正常值上限；丙肝参考：HCV抗体阳性，且HCV-RNA检测值超过正常值上限；对于经抗病毒治疗后，降低至正常值范围以内，可以纳入）；活动性肺结核等； 5 接受过异体器官移植（角膜移植除外）者或者异体造血干细胞移植者； 6 具有可能影响试验药物的吸收、分布、代谢、排泄等因素的患者，如吞咽困难、慢性腹泻、克罗恩病、活动性胃溃疡、需要长期进行静脉营养治疗、溃疡性结肠炎或肠梗阻等； 7 心脏功能受损或有临床意义的心脑血管疾病受试者，包括下列任何一种： 1）Fridericia法校正基线QT间期（QTcF）>480ms或有先天性QT间期延长综合征； 2）超声心动图评价结果显示左心室射血分数<50%； 3）其他有临床意义的心脏疾病，例如纽约心脏病协会（NYHA）分级>2级的充血性心力衰竭、需要心脏移植等（见附录6）； 4）首次给药前6个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、或其他3级及以上心脑血管事件； 5）首次给药前6个月内发生过动/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括暂时性缺血性发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓及肺栓塞等。 8 已知对试验药物或类似化合物过敏的受试者； 9 哺乳期、妊娠期女性； 10 已知有精神类药物滥用、酗酒或吸毒史；或有精神障碍者； 11 既往使用过其他EED抑制剂者（例如MAK683、FTX-6058等）； 12 首次研究用药前4周内或在治疗药物的5个半衰期内（以时间短者为准），接受过下列抗肿瘤治疗：化疗、放疗（除外控制局部疼痛的姑息性放疗且放疗区域不包括拟定的靶病灶）、免疫治疗、内分泌治疗、生物治疗等；或者首次研究用药前12周内接受过自体造血干细胞移植或CAR-T治疗； 13 首次研究用药前接受其他抗肿瘤治疗的毒性反应尚未恢复至≤1级（NCI CTCAE V5.0，中性粒细胞计数降低、血小板计数降低、贫血、脱发或2级的外周神经病变等研究者认为对受试者无安全风险的其它毒性除外）； 14 首次研究用药前2周内或在治疗药物的5个半衰期内（以时间短者为准），接受中等或强效CYP3A诱导剂或抑制剂的受试者（见附录7）； 15 首次研究用药前4周内进行过大型手术； 16 首次研究用药前4周内使用过其他药物临床试验的研究药物； 17 首次研究用药前无法控制的活动性感染； 18 研究者认为不适合参加本试验的其他情况。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:BR1733 英文通用名:无 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:25mg、100mg 用法用量:口服给药，空腹（服药前至少2 h和服药后至少1 h禁食），温水送服。 用药时程:一个周期定义为连续治疗28天。直至发生疾病进展或毒性不可耐受或撤出知情。
对照药	序号 名称 用法 暂未填写此信息

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 剂量限制性毒性发生率 给药后0-28天 安全性指标 2 客观缓解率（ORR） 筛选期、每用药2周期 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 不良事件/反应，≥3级不良事件/反应（根据NCI CTCAE V5.0标准判断），死亡及严重不良事件/反应，导致用药暂停、减量、中止治疗的不良事件/反应的发生情况 签署知情同意书至末次给药后30天 安全性指标 2 AUC0-t，Cmax，tmax，t1/2，CL/F，Vz/F，AUC0-t,ss，Cmax,ss，Cmin,ss，tmax,ss，波动系数，蓄积比 给药前（0h）至给药后（24h) 有效性指标 3 组蛋白H3K27me3治疗后表达的变化百分率 给药前、用药第15天、用药第28天、用药第57天、用药第85天 有效性指标 4 疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DoR）、总生存期（OS）等 筛选期至试验结束整个试验过程 有效性指标

无 有

1	姓名	齐军元	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	022-23909067	Email	qijy@ihcams.ac.cn	邮政地址	天津市-天津市-和平区南京路288号
	邮编	300000	单位名称	中国医学科学院血液病医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	中国医学科学院血液病医院	齐军元	中国	天津市	天津市
2	四川大学华西医院	邹立群、郑莉	中国	四川省	成都市
3	北京大学第三医院	景红梅	中国	北京市	北京市
4	苏州大学附属第一医院	金正明	中国	江苏省	苏州市
5	河南省肿瘤医院	周可树	中国	河南省	郑州市
6	山东省肿瘤医院	孙玉萍	中国	山东省	济南市
7	徐州医科大学附属医院	李振宇	中国	江苏省	徐州市
8	中国医科大学附属盛京医院	杨威	中国	辽宁省	沈阳市
9	南昌大学第一附属医院	李菲	中国	江西省	南昌市
10	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	张清媛	中国	黑龙江省	哈尔滨市
11	湖南省肿瘤医院	蒋书算	中国	湖南省	长沙市
12	上海复旦肿瘤医院	叶定伟、张剑	中国	上海市	上海市
13	江西省肿瘤医院	涂新华	中国	江西省	南昌市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2022-12-31

进行中 （招募中）

目标入组人数	国内: 182 ；
已入组人数	国内: 1 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2023-04-13；
第一例受试者入组日期	国内：2023-04-19；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息