登记号	CTR20230158
相关登记号
药物名称	注射用YK012   曾用名:无
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	复发性/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤
试验专业题目	评价YK012治疗复发性/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步抗肿瘤疗效的多中心、开放性、I期临床研究
试验通俗题目	评价YK012治疗复发性/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步抗肿瘤疗效的多中心、开放性、I期临床研究
试验方案编号	YK012-I	方案最新版本号	V2.0
版本日期:	2024-09-20	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	白丽莉	联系人座机	010-82177546	联系人手机号	17319452904
联系人Email	lilibai@iexcyte.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-海淀区开拓路5号3层B310室	联系人邮编	100085

主要目的：Ia期：评价YK012在复发性/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性和耐受性；探索YK012在复发性/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中的剂量限制性毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）、和/或后续临床研究的推荐剂量。Ib期：进一步评价YK012在选定剂量下治疗复发性/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性和初步抗肿瘤疗效。 次要目的：Ia期：评价YK012在复发性/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中的药代动力学（PK）特征；评价YK012在复发性/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中的免疫原性；初步探索YK012在复发性/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中的抗肿瘤疗效。Ib期：进一步探索YK012在选定剂量下治疗复发性/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中的抗肿瘤疗效；进一步评价YK012在选定剂量下治疗复发性/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中的PK特征；进一步评价YK012在选定剂量下治疗复发性/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中的免疫原性；进一步评价YK012在选定剂量下治疗复发性/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性。 探索性目的：探索YK012的药效动力学（PD）特征。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 65岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 患者理解并自愿签署知情同意书（ICF），有意愿和能力完成方案要求的定期访视、治疗计划、实验室检查及其他试验过程； 2 男性或女性，签署ICF时年龄为18-75周岁（含边界值）； 3 ECOG体能状态评分为0或1； 4 预期生存期≧12周； 5 组织病理学检查确认的患者类型[2022年第5版世界卫生组织（ WHO）分类]，包括：滤泡性淋巴瘤（FL）、黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤（MALT）、淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、原发纵膈大B细胞淋巴瘤 (PMLBCL)、纵膈灰区淋巴瘤(DLBCL/CHL)、伯基特淋巴瘤（Burkitt）等患者； 6 符合以上病理分型标准的B细胞非霍奇金淋巴瘤患者（免疫组化结果 CD19+，即经上次治疗后至本次复发时间段内之间无其他任何治疗的患者或筛选期免疫组化结果为CD19+的患者），同时还必须既往接受过利妥昔单抗治疗（除非利妥昔单抗不耐受）且至少经过二线治疗； 7 淋巴瘤至少存在一个可测量病灶，即根据电子计算机断层扫描（CT）横断面影像淋巴结病灶长径＞15mm，或结外病灶长径＞10mm（LUGANO 2014）； 8 既往治疗引起的不良反应在筛选前恢复至NCI CTCAE v5.0标准1级及以下（脱发除外）； 9 有足够的血液学和终末器官功能，按下述实验室检查结果定义，这些检查结果应在首次给予试验药物前7天内获得：血液系统（14天内未接受过输血及血制品或造血刺激因子治疗）：中性粒细胞绝对值（Neut# / NE#）/中性粒细胞数（NEUT#）≥1.5×10^9/L，血小板计数（PLT）≥75×10^9/L，血红蛋白（Hb/HGB）≥90g/L；肝功能：总胆红素（TBIL）≤1.5×正常值上限（ULN）（Gilbert综合征或肝转移/肝癌受试者≤3.0×ULN），丙氨酸氨基转移酶/谷丙转氨酶（ALT）≤3.0×ULN（肝转移/肝癌受试者：≤5.0×ULN），天门冬氨酸氨基转移酶/天冬氨酸氨基转移酶/谷草转氨酶（AST）≤3.0×ULN（肝转移/肝癌受试者：≤5.0×ULN），白蛋白（ALB）≥2.8g/dL；肾功能：肌酐（CRE）或血肌酐（SCr）≤1.5×ULN，或肌酐清除率（CrCl）≥50 ml/min（根据Cockcroft-Gault公式计算，仅在肌酐或血肌酐＞1.5×ULN时计算CrCl）；凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN，国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间国际标准化比值[PT(INR)]≤1.5×ULN； 10 育龄期女性受试者的血清妊娠检查结果为阴性并同意在试验药物使用期间以及试验药物末次用药后3个月内采用有效避孕措施（如激素或屏障法或禁欲等）。本方案中育龄期女性定义为性成熟女性：1）未经历子宫切除术或双侧卵巢切除术，2）自然停经未连续12个月（癌症治疗后闭经不排除有生育能力）（即，在之前连续的12个月内的任何时间出现过月经）。 11 男性必须同意在试验药物使用期间和试验药物末次用药后3个月内使用有效节育措施（如屏障法或禁欲等），且不捐献精子。
排除标准	1 符合下述任何一项者：(1) 首次给予试验药物前4周内接受过大分子靶向抗肿瘤治疗和抗肿瘤免疫治疗；(2) 首次给予试验药物前4周内接受过化疗（如化疗药物为亚硝基脲类和丝裂霉素C，需距末次化疗时间至少6周）；(3) 首次给予试验药物前2周内或5个半衰期内接受过小分子靶向抗肿瘤药物治疗（以较长者为准）；(4) 首次给予试验药物前4周内或已知药物的5个半衰期（以较短者为准）内，作为受试者接受过其他药物；(5) 首次给予试验药物前4周内接受过根治性/广泛性放疗，2周内接受过局部姑息性放疗，且既往放疗引起的急性毒性反应未恢复至≤1级；(6) 首次给予试验药物前12周内进行过Auto-HSCT；(7) 既往接受过器官移植或Allo-HSCT；(8) 既往接受过嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法； 2 研究开始前5年内患有除B细胞淋巴瘤以外的恶性肿瘤史，但是已经明显治愈或至少5年连续无疾病的局部癌症除外，如基底或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌、原位前列腺癌、宫颈原位癌或乳腺原位癌； 3 具有临床症状的中枢神经系统（CNS）侵犯，或有其他证据表明受试者CNS侵犯尚未控制，经研究者判断不适合入组； 4 符合下述任何一项者：(1) 有以下病史或当前患有相关CNS疾病：癫痫、癫痫发作、麻痹、失语、中风、严重脑损伤、小脑疾病、器质性脑综合征、精神病等CNS疾病；(2) 脑部磁共振成像（MRI）结果表明存在炎症病变和/或血管炎的证据； 5 具有心血管风险病史或证据者，包括如下： (1) 急性冠状动脉综合征（包括心肌梗塞和不稳定型心绞痛）；(2) 冠状动脉血管成形术或首次给予试验药物前6个月内植入支架；(3) 临床显著的不稳定的心律失常（例如心房颤动），但是首次给予试验药物前心房颤动已控制＞30天者允许入组；(4) 纽约心脏协会（NYHA）标准定义的III级或更高级别的充血性心力衰竭；ECHO记录的心脏瓣膜形态异常（≥2级），注1级心脏瓣膜形态异常的受试者（如轻度反流/狭窄）允许入组，但具有中度瓣膜增厚的受试者禁止入组；(5)左心室射血分数（LVEF）＜研究中心下限值，如果研究中心不存在下限值，则LVEF＜50%；(6) 使用Fridericia公式校正的QT间期≥470msec（女性）或≥450msec（男性）；(7) 植入性除颤器；(8) 用抗高血压治疗后血压仍控制不佳（即收缩压≥160mm Hg和/或舒张压≥100mm Hg）； 6 已知对单抗药物或外源性人免疫球蛋白过敏； 7 首次给予试验药物前4周内进行过外科大手术或发生严重创伤或试验期间预计进行重大手术（外科大手术的定义参照2009年5月1日施行的《医疗技术临床应用管理办法》中规定的3级和4级手术），且在首次给予试验药物前，所有手术或重大外伤相关的AE尚未得到恢复（恢复至CTCAE v5.0 ≤1级或基线水平）； 8 首次给予试验药物前4周内定期使用系统性皮质类固醇药物，或预期需要超过强的松20 mg/天或同等剂量的皮质类固醇，或在首次给予试验药物前4周内进行任何其他免疫抑制治疗； 9 病毒血清学检查结果经研究者判定异常有临床意义者； 10 患有需要全身治疗（口服或静脉注射）的活动性感染，尚未痊愈，局部治疗除外； 11 未控制的胸腔积液、心包积液，或腹水需要反复引流（一月一次或更频繁）； 12 哺乳或妊娠期女性患者； 13 患有已知的可能影响试验依从性的精神疾病障碍或依从性差者； 14 首次研究用药前4周内接种过任何减毒活疫苗（如流感疫苗、水痘疫苗等）； 15 经研究者判断存在其它严重的系统性疾病或实验室检查异常或其他原因而不适合参加本临床试验的患者。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:注射用YK012 英文通用名:YK012 for Injection 商品名称:NA 剂型:注射用冻干制剂 规格:60μg/瓶，1瓶/盒 用法用量:YK012给药频率暂定为Ia期DLT评估期给药频率为Q2W，Ia期继续治疗期及扩展阶段Ib期给药频率与DLT评估期相同，给药方式为静脉输注，每次输注时间约1~2 h，可根据患者情况和给药总剂量调整。 用药时程:在Ia期和Ib期根据入组的剂量组给予受试者相应剂量的YK012，28天/周期，直至死亡、失访、疾病进展或失去临床获益、出现不可耐受的毒性、撤回知情同意，或首次给药起已接受6个周期的治疗，以先发生者为准。
对照药	序号 名称 用法 暂未填写此信息

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 Ia期：所有的AE、SAE、体格检查、生命体征、实验室检查、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分、12导联心电图、超声心动图（ECHO）等。 DLT评估期：Ia期计划在每例受试者首次给药后28天内进行DLT评估。 安全性指标 2 Ia期：在DLT评估期内，每个剂量组中发生DLT事件的频率和性质。 DLT评估期：Ia期计划在每例受试者首次给药后28天内进行DLT评估。 安全性指标 3 Ia期：MTD和/或后续临床研究的推荐剂量。 DLT评估期：Ia期计划在每例受试者首次给药后28天内进行DLT评估。 安全性指标 4 Ib期：安全性指标包括所有的AE、SAE、体格检查、生命体征、实验室检查、ECOG评分、12导联ECG、ECHO等。 治疗期的每8周±7天、治疗结束/终止访视时（除非上一次肿瘤评估在治疗结束/终止访视前4周内进行） 安全性指标 5 Ib期：研究者根据LUGANO 2014标准评估的ORR。 治疗期的每8周±7天、治疗结束/终止访视时（除非上一次肿瘤评估在治疗结束/终止访视前4周内进行） 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 Ia期：PK特征，包括但不限于YK012的药时曲线下面积、峰浓度、达峰时间、半衰期、表观清除率、谷浓度、Cmax-ss、Cmin-ss、Css、AUC0-τ、Tmax-ss、Ra(AUC)、DF等。 治疗期的每 8 周±7 天、治疗结束/终止访视时（除非上一次肿瘤评估在治疗结束/终止访视前 4 周内进行） 有效性指标+安全性指标 2 Ia期：血液中抗药抗体（ADA）以及中和抗体（NAb，如适用）的产生情况。 治疗期的每 8 周±7 天、治疗结束/终止访视时（除非上一次肿瘤评估在治疗结束/终止访视前 4 周内进行） 安全性指标 3 Ia期：研究者根据LUGANO 2014评估的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）。 治疗期的每 8 周±7 天、治疗结束/终止访视时（除非上一次肿瘤评估在治疗结束/终止访视前 4 周内进行） 有效性指标 4 Ib期：研究者根据LUGANO 2014标准评估的DOR、DCR、PFS、OS。 治疗期的每 8 周±7 天、治疗结束/终止访视时（除非上一次肿瘤评估在治疗结束/终止访视前 4 周内进行） 有效性指标 5 Ib期：PK特征，包括但不限于YK012的Cmax、Tmax、Cmin、Cmax-ss、Cmin-ss、Css、AUC0-τ、Tmax-ss、Ra(AUC)、DF、CF等。 治疗期的每 8 周±7 天、治疗结束/终止访视时（除非上一次肿瘤评估在治疗结束/终止访视前 4 周内进行） 有效性指标+安全性指标 6 Ib期：血液中ADA以及中和抗体（NAb，如适用）的产生情况。 治疗期的每 8 周±7 天、治疗结束/终止访视时（除非上一次肿瘤评估在治疗结束/终止访视前 4 周内进行） 安全性指标 7 Ib期：所有的AE、SAE、体格检查、生命体征、实验室检查、ECOG评分、12导联ECG、ECHO等。 治疗期的每 8 周±7 天、治疗结束/终止访视时（除非上一次肿瘤评估在治疗结束/终止访视前 4 周内进行） 安全性指标 8 Ia期和Ib期探索性终点：外周B细胞（CD19、CD20）耗竭发生时间及其持续时间。 治疗期C1D1、C1D2、C1D3、C1D4、C1D8、C1D15、C1D22，以及C2D1、C2D15、C3D1 有效性指标 9 Ia期和Ib期探索性终点：外周T细胞亚群（CD3、CD4、CD8、CD25、CD69）变化特征。 治疗期C1D1、C1D2、C1D3、C1D4、C1D8、C1D15、C1D22，以及C2D1、C2D15、C3D1 有效性指标 10 Ia期和Ib期探索性终点：细胞因子，包括IFN-γ，IL-2，IL-4，IL-6，IL-8，IL-10，IL-12和TNF-α的变化特征。 治疗期C1D1、C1D2、C1D3、C1D4、C1D8、C1D15、C1D22，以及C2D1、C2D15、C3D1 有效性指标+安全性指标 11 Ia期和Ib期探索性终点：CD3、CD19的受体占有率和持续时间。 治疗期C1D1、C1D2、C1D4、C1D8、C1D15，C2D1、C2D2、C2D4、C2D8、C2D15，以及C3D1、C4D1、C5D1、C6D1 有效性指标

无 有

1	姓名	石远凯	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13701251865	Email	syuankaipumc@126.com	邮政地址	北京市-北京市-潘家园南里17号
	邮编	100021	单位名称	中国医学科学院肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	中国医学科学院肿瘤医院	石远凯	中国	北京市	北京市
2	山西白求恩医院	侯淑玲	中国	山西省	太原市
3	中山大学肿瘤防治中心	李志铭	中国	广东省	广州市
4	湖北省肿瘤医院	吴辉菁	中国	湖北省	武汉市
5	河北大学附属医院	臧爱民	中国	河北省	保定市
6	江西省肿瘤医院	双跃荣	中国	江西省	南昌市
7	北京高博医院	胡凯	中国	北京市	北京市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院肿瘤医院	同意	2022-12-08
2	中国医学科学院肿瘤医院	同意	2023-10-12
3	中国医学科学院肿瘤医院	同意	2024-02-18
4	中国医学科学院肿瘤医院	同意	2024-04-16
5	中国医学科学院肿瘤医院	同意	2024-10-14

进行中 （招募中）

目标入组人数	国内: 42 ；
已入组人数	国内: 20 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2023-05-09；
第一例受试者入组日期	国内：2023-05-24；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息