一、题目和背景信息
| 登记号 |
CTR20223053 |
| 相关登记号 |
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| 药物名称 |
LP-108片
曾用名:
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| 药物类型 |
化学药物
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临床申请受理号
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企业选择不公示
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| 适应症 |
初治或复发/难治的急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征、慢性粒单核细胞白血病 |
| 试验专业题目 |
一项评估口服BCL-2抑制剂LP-108联合阿扎胞苷治疗急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）或慢性粒-单核细胞白血病（CMML）患者的安全性、耐受性、药代动力学特征以及初步疗效的I期临床研究 |
| 试验通俗题目 |
一项评估口服BCL-2抑制剂LP-108联合阿扎胞苷治疗急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）或慢性粒-单核细胞白血病（CMML）患者的安全性以及初步疗效的临床研究 |
| 试验方案编号 |
LP-108-CN102 |
方案最新版本号
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1.0版
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| 版本日期: |
2022-07-08 |
方案是否为联合用药 |
是 |
二、申请人信息
三、临床试验信息
1、试验目的
评估口服BCL-2抑制剂LP-108联合阿扎胞苷治疗急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）或慢性粒-单核细胞白血病（CMML）患者的安全性、耐受性、药代动力学特征以及初步疗效。
2、试验设计
| 试验分类 |
安全性和有效性
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试验分期 |
I期
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设计类型 |
平行分组
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| 随机化 |
非随机化
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盲法 |
开放
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试验范围 |
国内试验
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3、受试者信息
| 年龄 |
18岁(最小年龄)至
无上限
(最大年龄)
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| 性别 |
男+女
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| 健康受试者 |
无
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| 入选标准 |
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1
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依据2016年世界卫生组织（WHO）髓系肿瘤和急性白血病分类标准，确诊为下列一种疾病：复发或难治性AML/MDS/CMML；不适合接受标准诱导化疗方案的AML；伴原始细胞增多或根据国际预后积分系统修订版（IPSS-R）属于高危组或极高危组的初治MDS; 有治疗指征的初治CMML-1或CMML-2。
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2
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美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分≤2。
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3
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预期生存≥12周。
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4
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首次给药前外周血白细胞计数≤25×109/L。
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5
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受试者有足够的凝血以及肝肾功能，实验室检查必须满足以下标准：
凝血功能：凝血酶原时间（PT）和活化的部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5倍正常值上限（ULN）；
肝脏：若无明确的肝脏受累，门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3.0倍ULN，血清总胆红素≤1.5倍ULN；若有肝脏受累，AST和ALT≤5.0倍ULN，总胆红素≤3.0倍ULN；若有明确的Gilbert综合症（非结合型高胆红素血症），总胆红素≤3.0倍ULN；
肾脏：血清肌酐（Scr）≤1.5倍ULN，或肌酐清除率（Ccr）≥50 mL/min（根据CockcroftGault 公式计算或采用24小时尿样检测）。
当血清肌酐的单位为mg/dL：
Ccr=((140-年龄)×体重(kg)×[1.0,男性;0.85,女性])/(72×血清肌酐 (mg/dL))
当血清肌酐的单位为μmol/L：
Ccr=((140-年龄)×体重(kg)×[1.0,男性;0.85,女性])/(0.818×血清肌酐 (μmol/L))。
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6
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既往抗肿瘤治疗或外科手术的所有急性毒性反应缓解至NCI CTCAE 版本5.0 ≤1级（脱发、血液学或研究者认为对患者无安全风险的其他毒性除外）。
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7
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所有男性及具有生育潜能女性患者均应在整个治疗期间及治疗结束后90天内采取医学认可的避孕措施；对于绝经前有生育可能的育龄妇女（如未绝经超过1年以上或未进行手术绝育）必须在开始治疗之前的7天内进行血清妊娠试验，结果必须为阴性（如果筛选期血清妊娠结果超过7天，需进行用药前血清或尿妊娠试验，获取用药前1天内的合格结果后方可入组），必须为非哺乳期；男性受试者应避免在研究期间以及治疗结束后90天内捐献精子。
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8
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受试者自愿入组并签署知情同意书，遵循试验治疗方案和访视计划。
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| 排除标准 |
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1
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对于LP-108及其任一辅料过敏者，或者对阿扎胞苷及甘露醇过敏者，或对阿扎胞苷标准治疗不耐受的受试者。
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2
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既往接受过BCL-2抑制剂治疗。
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3
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疾病诊断为急性早幼粒细胞白血病（APL）。
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4
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AML伴t（9，22）异位或BCR-ABL融合基因阳性。
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5
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考虑疾病累及中枢神经系统（CNS）的患者。
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6
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仅有髓系肉瘤无骨髓累及者。
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7
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系列模糊的急性白血病。
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8
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治疗相关MDS或AML。
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9
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AML/MDS/CMML患者合并≥2级骨髓纤维化。
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10
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既往接受过异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），或首次研究药物给药前3个月内接受过自体造血干细胞移植（auto-HSCT）手术。
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11
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首次用药前4周或者间隔5个半衰期内（按两者中更短者计算）接受过抗肿瘤治疗或任何研究性药物治疗的患者；4周内进行过大手术或发生严重外伤的患者；2周内接受过放疗的患者。
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12
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首次用药前14天内接受过以下治疗：以抗肿瘤为目的的中草药治疗；强效或中效CYP3A抑制剂或诱导剂、P-gp抑制剂及CYP2C8敏感底物；明确会引起QTc间期延长或扭转性室速的药物。
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13
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首次用药前3天内食用过葡萄柚、杨桃、塞尔维亚橙、西柚和西柚汁。
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14
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过去三年内曾患有除本研究目标适应症以外的其他恶性肿瘤，但经过根治性治疗已治愈的皮肤基底细胞癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌、局限性鳞状细胞癌除外。
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15
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存在任何严重的和/或未能控制的系统性疾病，经研究者判定不适合参加本研究的受试者。
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16
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首次用药前6个月内发生过心肌梗塞、脑卒中。
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17
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心功能不佳。
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18
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临床表现可能难以控制的疾病状态，包括但不限于：人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，梅毒感染，HBsAg或HBcAb阳性且HBV-DNA检测结果高于研究中心正常值上限，HCV抗体阳性且HCV- RNA检测结果高于研究中心正常值上限；新冠病毒（SARS-CoV-2）核酸或抗原检测阳性。既往检测阳性的患者：若有症状，待症状完全消失后10天再重复检测两次（间隔48小时），若均为阴性可以入组；若无症状，末次检测阳性后10天，再重复检测两次（间隔48小时），若均为阴性可以入组（可以根据各地防疫政策进行调整）；未被控制的系统性活动性细菌、真菌或病毒感染。
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19
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任何影响患者吞服药物的情况，以及严重影响试验药物吸收或药代动力学参数的情况，包括难以控制的恶心呕吐、短肠综合征等。
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20
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研究期间无法中断服用中/强效CYP3A抑制剂和诱导剂，可能与LP-108可能产生药物-药物相互作用的CYP2C8敏感底物或治疗指数窄的CYP2C8底物的患者。
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21
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首次用药前4周内或计划在研究期间或研究治疗结束后4周内接受减毒活疫苗的受试者。
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22
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自身免疫性疾病需要使用免疫抑制剂治疗。
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23
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研究者认为受试者存在不适合参加本试验的其他情况。
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4、试验分组
| 试验药 |
| 序号 |
名称 |
用法 |
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1
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中文通用名:LP-108片
英文通用名:NA
商品名称:NA
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剂型:片剂
规格:100mg/片
用法用量:口服，200mg，每日1次
用药时程:Cycle1起，连续给药，28天为1周期，治疗直至出现疾病进展、不可接受的毒性或达到研究方案规定的其他中止标准。
（注：Cycle1前需进行剂量爬坡，即Cycle0：100mg 口服 每日1次 d1；200mg 口服 每日1次 d2。）
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2
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中文通用名:LP-108片
英文通用名:NA
商品名称:NA
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剂型:片剂
规格:100mg/片
用法用量:口服，400mg，每日1次
用药时程:Cycle1起，每周期21天，28天为1周期，治疗直至出现疾病进展、不可接受的毒性或达到研究方案规定的其他中止标准。
（注：Cycle1前需进行剂量爬坡，即Cycle0：100mg 口服 每日1次 d1；200mg 口服 每日1次 d2；400mg 口服 每日1次 d3。）
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3
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中文通用名:LP-108片
英文通用名:NA
商品名称:NA
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剂型:片剂
规格:100mg/片
用法用量:口服，400mg，每日1次
用药时程:Cycle1起，连续给药，28天为1周期，治疗直至出现疾病进展、不可接受的毒性或达到研究方案规定的其他中止标准。
（注：Cycle1前需进行剂量爬坡，即Cycle0：100mg 口服 每日1次 d1；200mg 口服 每日1次 d2；400mg 口服 每日1次 d3。）
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4
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中文通用名:注射用阿扎胞苷
英文通用名:Azacitidine
商品名称:汇昕
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剂型:注射液
规格:100mg/瓶
用法用量:皮下注射，75mg/m2, 每日1次
用药时程:Cycle1起，每周期d1-7，28天为1周期，治疗出现直至疾病进展、不可接受的毒性或达到研究方案规定的其他中止标准。
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| 对照药 |
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 |
| 序号 |
指标 |
评价时间 |
终点指标选择 |
| 1 |
最大耐受剂量 |
首次给药42天内 |
安全性指标
|
| 2 |
2期推荐剂量 |
1.5年 |
有效性指标+安全性指标
|
| 3 |
不良事件 |
首次给药至末次给药后28天 |
安全性指标
|
| 4 |
有临床意义的实验室异常 |
首次给药至末次给药后28天 |
安全性指标
|
| 5 |
Cmax |
C1D1、C2-8D6给药前0.5h至给药后24h |
安全性指标
|
| 6 |
Tmax |
C1D1、C2-8D6给药前0.5h至给药后24h |
安全性指标
|
| 7 |
t1/2 |
C1D1、C2-8D6给药前0.5h至给药后24h |
安全性指标
|
| 8 |
AUC0-t |
C1D1、C2-8D6给药前0.5h至给药后24h |
安全性指标
|
| 9 |
CL/F |
C1D1、C2-8D6给药前0.5h至给药后24h |
安全性指标
|
| 10 |
Vd/F |
C1D1、C2-8D6给药前0.5h至给药后24h |
安全性指标
|
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| 次要终点指标及评价时间 |
| 序号 |
指标 |
评价时间 |
终点指标选择 |
| 1 |
客观反应率（ORR） |
C1、C3、C5、C7末以及以后每3周期1次，直至患者研究结束。 |
有效性指标
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| 2 |
无进展生存（PFS） |
首次给药至出现疾病进展或死亡或末次评价。 |
有效性指标+安全性指标
|
| 3 |
起效时间（TTR） |
首次给药至首次出现疾病缓解。 |
有效性指标
|
| 4 |
缓解持续时间（DOR） |
首次评估为疾病缓解至首次评估为PD或复发或任何原因死亡。 |
有效性指标
|
| 5 |
CR/CRi 持续时间（DOCR） |
从首次评估为CR【或CRi（AML受试者）】至首次评估为PD或复发或任何原因死亡。 |
有效性指标
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| 6 |
无事件生存（EFS） |
首次研究药物治疗到发生任何事件的时间，事件包括肿瘤进展/复发，死亡，治疗方案（不包括造血干细胞移植）的改变等。未发生事件的患者按末次评价时间点计。 |
有效性指标+安全性指标
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| 7 |
总生存（OS） |
首次给药至全因死亡。 |
有效性指标+安全性指标
|
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6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、是否购买保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
| 1 |
姓名 |
吴德沛 |
学位 |
医学博士 |
职称 |
主任医师 |
| 电话 |
13951102021 |
Email |
drwudepei@163.com |
邮政地址 |
江苏省-苏州市-平海路899号苏州大学附属第一医院总院血液科 |
| 邮编 |
215006 |
单位名称 |
苏州大学附属第一医院 |
2、各参加机构信息
| 序号 |
机构名称 |
主要研究者 |
国家或地区 |
省（州） |
城市 |
| 1 |
苏州大学附属第一医院 |
吴德沛 |
中国 |
江苏省 |
苏州市 |
| 2 |
河南省肿瘤医院 |
魏旭东 |
中国 |
河南省 |
郑州市 |
| 3 |
华中科技大学同济医学院附属协和医院 |
李秋柏 |
中国 |
湖北省 |
武汉市 |
| 4 |
重庆医科大学附属第一医院 |
王利 |
中国 |
重庆市 |
重庆市 |
| 5 |
南昌大学第一附属医院 |
李菲 |
中国 |
江西省 |
南昌市 |
五、伦理委员会信息
| 序号 |
名称 |
审查结论 |
批准日期/备案日期 |
| 1 |
苏州大学附属第一医院医学伦理委员会 |
同意
|
2022-10-13 |
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中
（招募中）
2、试验人数
| 目标入组人数 |
国内: 198 ；
|
| 已入组人数 |
国内: 1 ；
|
| 实际入组总人数 |
国内: 登记人暂未填写该信息；
|
3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 |
国内：2023-02-07；
|
| 第一例受试者入组日期 |
国内：2023-02-14；
|
|
试验完成日期
|
国内：登记人暂未填写该信息；
|
七、临床试验结果摘要
