• RECIST 1.1的客观响应率（ORR）[时间范围：2年]
  ORR
• RECIST 1.1的响应持续时间（DOR）[时间范围：2年]
  多尔
• 疾病控制率（DCR）由1.1 [时间范围：2年]
  DCR
• RECIST 1.1的响应时间（TTR）[时间范围：2年]
  ttr
• RECIST 1.1 [时间框架：2年]，无进展生存率（PFS）
  PFS
• RECIST 1.1的总生存（OS）[时间范围：2年]
  操作系统
• BTLA受体占用（RO）的血液[时间范围：2年]
  ro
• 单剂量注射TAB004和toripalimab单剂量后的最大血浆浓度（CMAX）[时间范围：2年]
  cmax
• 单剂量注入TAB004和toripalimab后的高峰时间（TMAX）[时间范围：2年]
  tmax
• 单剂量注射TAB004和用于toripalimab的曲线下的区域（AUC）[时间范围：2年]
  AUC
• 单剂量注射TAB004和用于toripalimab的T1/2 [时间范围：2年]
  T1/2半寿命
• 单剂量注入TAB004和用于toripalimab的血浆清除率（CL）[时间范围：2年]
  血浆清除（CL）
• 单剂量注入TAB004和用于toripalimab的明显分布量（V）[时间范围：2年]
  分布量（V）
• 多剂量注射TAB004和toripalimab多剂量注射后稳态的最小血浆浓度（CMIN）[时间范围：2年]
  CMIN
• 多剂量注射TAB004和toripalimab的稳态分布（VSS）的明显分布量[时间范围：2年]
  稳态分布量（VSS）
• 多剂量注射TAB004和toripalimab多剂量注射后的抗药物抗体（ADA）[时间范围：2年]
  艾达
• 在注射TAB004和toripalimab的多次剂量后积累[时间范围：2年]
  积累

• RECIST 1.1的客观响应率（ORR）[时间范围：2年]
  ORR
• RECIST 1.1的响应持续时间（DOR）[时间范围：2年]
  多尔
• 疾病控制率（DCR）由1.1 [时间范围：2年]
  DCR
• RECIST 1.1的响应时间（TTR）[时间范围：2年]
  ttr
• RECIST 1.1 [时间框架：2年]，无进展生存率（PFS）
  PFS
• RECIST 1.1的总生存（OS）[时间范围：2年]
  操作系统
• BTLA受体占用（RO）的血液[时间范围：2年]
  ro
• 单剂量注射TAB004后的最大血浆浓度（CMAX）[时间范围：2年]
  cmax
• 单剂量注入TAB004后的高峰时间（TMAX）[时间范围：2年]
  tmax
• 单剂量注射TAB004后曲线下的区域（AUC）[时间范围：2年]
  AUC
• 单剂量注入TAB004后的T1/2 [时间范围：2年]
  T1/2半寿命
• 单剂量注入TAB004后的血浆清除（CL）[时间范围：2年]
  血浆清除（CL）
• 单剂量注入TAB004后的明显分布体积（V）[时间范围：2年]
  分布量（V）
• 多剂量注入TAB004后的最小血浆浓度（CMIN）[时间范围：2年]
  CMIN
• 多剂量注入TAB004 [时间范围：2年]后，稳态分布的明显分布（VSS）
  稳态分布量（VSS）
• 多剂量注射TAB004后的抗药物抗体（ADA）[时间范围：2年]
  艾达

• 肿瘤和ORR的HVEM表达的相关分析[时间范围：3年]
  用ORR，PD-L1表达ORR的BTLA配体表达
• 肿瘤和DCR的HVEM表达的相关分析[时间范围：3年]
  用DCR，Pd-L1表达DCR的BTLA配体表达
• HVEM表达肿瘤和PFS的相关性分析[时间范围：3年]
  BTLA配体表达PFS，PD-L1用PFS表达
• 肿瘤和OS的HVEM表达的相关分析[时间范围：3年]
  BTLA配体用OS，Pd-L1表达式OS表达

• 肿瘤和ORR的HVEM表达的相关分析[时间范围：3年]
  用ORR表达BTLA配体
• 肿瘤和DCR的HVEM表达的相关分析[时间范围：3年]
  BTLA配体表达DCR
• HVEM表达肿瘤和PFS的相关性分析[时间范围：3年]
  BTLA配体表达PFS
• 肿瘤和OS的HVEM表达的相关分析[时间范围：3年]
  用OS表达BTLA配体表达

主要目的是评估TAB004作为单一疗法的安全性和耐受性，并与患有选定的晚期固体恶性肿瘤（包括淋巴瘤）的受试者中的Toripalimab结合使用，并评估推荐的2期剂量。

次要目标是：1）描述TAB004单一疗法的药代动力学（PK）曲线，并与Toripalimab结合使用，并描述与TAB004施用时Toripalimab的PK曲线，2）评估TAB004单疗法的抗肿瘤活性，并与Toripalimab结合； 3）确定TAB004单一疗法的免疫原性并与toripalimab结合使用，并确定用TAB004给药时toripalimab的免疫原性。

探索性目标是：1）评估TAB004对其靶心受体BTLA的药效学效应，以及对免疫系统的影响； 2）评估可能与TAB004活性作为单一疗法并与toripalimab结合使用的生物标志物； 3）评估BTLA配体，疱疹病毒 - 入门介质（HVEM）的效用，以及其他探索性生物标志物，可以帮助选择适当的受试者用于TAB004单一疗法并与Toripalimab结合使用。

概述：这是TAB004的1阶段，多中心的，开放标签的，剂量升级研究，一种重组的人源化IgG4κ单克隆抗体，当时与BTLA特异性特异于BTLA，当时单独施用，并与Toripalimab，一种人类IGG4K单链抗体，以构成人类IGG4K单链抗体，该抗体具有特定于BTLA编程死亡1（PD-1）。据估计，多达499名患有精选晚期固体恶性肿瘤的受试者（IE；非小细胞肺癌[NSCLC]，黑色素瘤，肾细胞癌（RCC），尿路上皮癌（UC）或其他肿瘤，包括淋巴瘤，将是参加了研究。

受试者必须具有组织学或细胞学上证实的晚期无法切除或转移性实体瘤，包括淋巴瘤。

该研究有4个部分； A部分剂量提升，B部分队列扩展，C部分剂量升级和D部分同类量扩展。在A部分中，将招募多达24名受试者，他们必须接受或不符合所有可用批准或标准疗法的资格或不宽容，以赋予包括免疫疗法的临床益处或不存在标准治疗的临床益处。

在B部分，C和D中，受试者必须至少接受过一种治疗治疗的晚期或转移性疾病，但不需要接受所有已知以赋予临床益处的标准疗法。

A部分是研究的单一疗法剂量提升部分。计划了四个TAB004剂量水平，包括：0.3、1、3和10 mg/kg。 A部分将是传统的3 + 3设计，每个剂量水平3至6个受试者（队列），并且在没有剂量限制毒性（DLT）的情况下，每21天就会每21天接受他们的剂量，这将阻止进一步给药。

B部分是研究的单一治疗队列扩展部分，每个晚期实体瘤指示（多达200名受试者）中最多包括50名受试者，其中可能包括但不限于淋巴瘤，黑色素瘤，NSCLC或其他与一致的淋巴瘤，黑色素瘤，NSCLC或其他肿瘤赞助商。

C部分是研究的组合剂量降低部分。计划四个剂量水平如下：队列1 -TAB004 20 mg和toripalimab 240mg；队列2 -TAB004 70 mg和toripalimab 240 mg;队列3 -TAB004 200 mg和toripalimab 240 mg;队列4-TAB004 500毫克和toripalimab 240 mg。 C部分将是传统的3 + 3设计，每个剂量水平3至6个受试者（队列），并将在没有DLT的情况下每21天接受他们指定的剂量，以阻止进一步给药。

D部分是研究的组合疗法膨胀部分。每个晚期实体瘤指征（黑色素瘤，NSCLC，RCC，UC，淋巴瘤）（多达250名受试者）最多可招募50名受试者。 TAB004和Toripalimab的剂量将根据C部分的安全性和有效性数据确定。

将使用实体瘤的反应评估标准（Recist v1.1），实体瘤中的免疫相关反应评估标准（Intrecist）或淋巴瘤（RECIL）2017年的新反应评估标准评估肿瘤反应。

在没有确认的疾病进展和无法忍受的毒性的情况下，将允许受试者继续每21天21天进行一次TAB004（A和B部分）或TAB004和Toripalimab（C部分C和D）管理2年。

剂量和给药TAB004剂量为0.3、1、3、10 mg/kg，20mg，70mg，200mg和500mg。 Toripalimab剂量为240mg。 TAB004或TAB004 Plus toripalimab将以60分钟的静脉输注为第一次剂量，并在随后的输注中以研究人员的判断至30分钟。

安全评估安全评估将由生命体征测量，临床实验室测试，东部合作肿瘤学组（ECOG）绩效状态评估，诊断成像，身体检查，心电图以及不良事件的发生率和严重性。

安全还将包括评估免疫安全性和免疫原性。在几种合成小鼠模型中已证明了通过单克隆抗体对BTLA途径和PD-1途径的阻断，以增强特定的T细胞反应并抑制肿瘤的生长。在对BTLA缺乏小鼠的研究中，哮喘，中枢神经系统的自身免疫受累以及全身性红斑狼疮等疾病加剧了。特别关注与这些疾病有关的症状。不良事件的发生可能会遵循增强的T细胞激活，例如肺炎，结肠炎，肾炎，严重的皮肤反应，内分泌病或其他与免疫相关的不良事件（IRAE），将评估单独接收TAB004的受试者或与Toripalimab联合使用的受试者。

IRAE是任何与药物暴露，病因未知的器官的临床显着不良事件，并且与免疫介导的机制一致。

疗效评估将包括最佳总体反应，客观反应率，反应持续时间或稳定疾病的持续时间，无进展生存期和整体反应。

药代动力学评估药代动力学参数包括AUC0-INF，AUC0-LAST，AUC0-21D，CMAX，CMIN槽，TMAX，T1/2，CL，CL，累积和VSS。

统计方法A部分和C部分基于3+3设计，用于剂量升级和安全评估要求。在B部分和D部分中，使用Simon的两相设计最小方法估算样本量。

所有PK/药效学，免疫原性和安全性数据将由队列总结和呈现，以及整个研究，使用描述性统计数据（持续变量的受试者，平均值，中位数，标准偏差，最小值和最大值）以及使用的连续变量和使用离散变量的频率和百分比。

将计算ORR和相关的2面95％确切的置信度限制。在B部分和D部分中，同伙提供了最佳反应，例如CR，PR，SD或进行性疾病（PD）的受试者的比例。

• 晚期无法切除的实体瘤
• 转移性实体瘤

• 药物：TAB004
  重组人性化的IgG4κ单克隆抗体特异于BTLA注射
  其他名称：JS004
• 药物：Toripalimab
  专门结合编程死亡1（PD-1）的人IgG4K单克隆抗体
  其他名称：

  • TAB001
  • JS001

• 实验：TAB004 0.3 mg/kg每21天重复剂量，最多2年
  干预：药物：TAB004
• 实验：TAB004 1 mg/kg每21天重复剂量多2年
  干预：药物：TAB004
• 实验：TAB004 3 mg/kg每21天重复剂量，最多2年
  干预：药物：TAB004
• 实验：TAB004 10 mg/kg每21天重复剂量，最多2年
  干预：药物：TAB004
• 实验：TAB004 200mg每21天重复剂量，最多2年
  干预：药物：TAB004
• 实验：TAB004 20mg/kg和Torpalimab 240mg重复剂量每21天，最多2年
  干预措施：

  • 药物：TAB004
  • 药物：Toripalimab
• 实验：TAB004 70mg/kg和Torpalimab 240mg重复剂量每21天，最多2年
  干预措施：

  • 药物：TAB004
  • 药物：Toripalimab
• 实验：TAB004 200mg/kg和Torpalimab 240mg重复剂量每21天，最多2年
  干预措施：

  • 药物：TAB004
  • 药物：Toripalimab
• 实验：TAB004 500mg/kg和Torpalimab 240mg重复剂量每21天，最多2年
  干预措施：

  • 药物：TAB004
  • 药物：Toripalimab

纳入标准：

• 1.能够理解并愿意签署知情同意书；
• 2.男性或女性≥18岁；
• 3.具有组织学或细胞学上确认的受试者是晚期无法切除或转移性固体瘤，包括先前治疗后进展的淋巴瘤。在A部分中，受试者必须接受或不符合所有可用的批准或标准疗法，以赋予包括免疫疗法在内的临床益处或不存在标准疗法的所有可用批准或标准疗法；在B部分中，患有晚期或转移性实体瘤的受试者，包括但不限于淋巴瘤，黑色素瘤，NSCLC或具有赞助商一致的其他肿瘤，他们必须至少接受过一种晚期或转移性疾病的治疗。不需要接受所有已知赋予临床益处的标准疗法；在C部分中，受试者必须至少接受过一种治疗晚期或转移性疾病的治疗方法，但不需要接受所有已知赋予临床益处的标准疗法；在D部分中，可能包括但不限于淋巴瘤，黑色素瘤，NSCLC，RCC或UC的受试者，他们必须至少接受过一种晚期或转移性疾病的治疗，但不需要接受所有已知赋予临床益处的标准疗法。
• 4.每个recistv1.1和iRecist的可测量疾病，或Recil 2017用于淋巴瘤
• 5.研究人员认为，ECOG性能状态为0或1，预期寿命为3个月。

• 6.足够的器官和骨髓功能，如下所示：

  1. TAB004首次剂量之前的前2周内血红蛋白8.0 g/dL（在给药前14天内不需要输血）
  2. 绝对中性粒细胞（ANC）1.0 x 109 /L（1,000 /mm3）
  3. 绝对淋巴细胞计数≥0.6x 109/L（600/mm3）
  4. 血小板计数75 x 109 /l（75,000 /mm3），并且在给药前5天内不需要血小板输血
  5. 总胆红素≤1.5x ULN除外，有记录的吉尔伯特综合症的受试者必须具有基线总胆红素≤3.0mg/dl
  6. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5x ULN；对于具有肝转移的受试者，ALT和AST≤5x ULN
  7. 血清肌酐≤1.5x ULN或计算出的肌酐清除率（CRCL）或24小时尿液Crcl≥40mL/分钟Cockcroft-Gault将用于计算CRCL。 24小时的尿液CRCL将使用测量的肌酐清除率衍生
  8. 国际归一化比率（INR）≤2.0，激活的部分血栓形成时间（APTT）≤1.5x ULN；仅适用于未接受治疗性抗凝治疗的受试者；接受治疗性抗凝治疗的受试者（例如低分子量肝素或华法林）应处于稳定剂量上
• 7.愿意提供活检样本同意的意愿（在第A部分中，将要求有可安全访问病变的受试者要求新的预处理活检。对于无法提供新的预处理活检的受试者，请求最新可访问的档案标本的要求在B部分，C和D中需要，将需要具有可安全访问病变的受试者进行新的预处理活检。还将要求最新的档案标本）。
• 8.在筛查时必须使用有效的避孕措施，必须使用有效的避孕措施，并且必须同意在最终剂量的TAB004或toripalimab最终剂量后继续使用此类预防措施，必须同意与非伴侣进行性活跃的女性。在这一点之后停止节育，应与负责任的医生讨论。周期性的禁欲，节奏方法和撤回方法不是可接受的节育方法。
• 9.生育潜力的女性被定义为那些不是手术无菌的女性（即双侧输卵管结扎，双侧卵巢切除术或完整的子宫切除术）或绝经后（至少被定义为12个月）级别的FSH测试将在筛查访问中进行，以确认绝经后状态）。
• 10.受试者必须使用有效的避孕。与生育潜力的女性伴侣进行性活跃的非雄性男性必须从第1天开始使用有效的避孕，并在收到最终剂量的TAB004或Toripalimab后90天。

排除标准：

• 1.同时参加另一项临床研究，除非它是一项观察性（非介入）临床研究或介入研究的随访期。
• 2.任何并发的抗癌疗法，例如但不限于化学疗法，有针对性的治疗，放疗，免疫疗法或生物治疗。只要允许姑息治疗的辐射治疗，只要可以接受辐射的病变以外的病变来衡量反应。可以接受激素对非癌症相关疾病的同时使用（例如，2型糖尿病的胰岛素和激素替代疗法）是可以接受的。

注意：局部治疗隔离病变的姑息性意图是可以接受的（例如，通过局部手术或放射疗法）。

• 3.在TAB004首次剂量之前的28天内收到任何研究性抗癌疗法，或者提供了可记录的5个半寿命，除了淋巴瘤仅对免疫检查点抑制剂的淋巴瘤为2周。
• 4.除了鼻内和吸入的皮质类固醇或全身性皮质类固醇外，当前或先前使用免疫抑制药物在第2周之前的2周内使用了免疫抑制药物。
• 5.事先暴露于抗BTLA或仅参与A部分A和B的受试者的抗HVEM抗体；允许对抗PD-1或抗PDL-1I进行事先治疗，包括所有受试者的toripalimab。
• 6.先前的同种异体骨髓移植或先前的固体器官移植。
• 7.在3年内具有另一种恶性肿瘤，病史或其他恶性肿瘤的受试者预计不会复发。经过手术切除的非黑透明皮肤癌或宫颈癌的受试者符合条件。
• 8.在TAB004首次剂量之前的28天内进行大型手术（研究人员定义），或者从这种手术中的不良反应或研究治疗期间是否需要从不良反应中回收至1级。
• 9.未解决的抗癌疗法的毒性，定义为未解决基线或NCI-CTCAE v5.0 v5.0 0级或1级，或在纳入/排除标准中规定的水平，除了稳定或改进或改善或改善和改善和改善和改善和改善和改善和改善和改善和改善，脱发。在与医疗监测仪协商后，可能会包括不可逆性毒性的受试者（例如，听力损失）。
• 10.主动或先前的自身免疫性疾病，例如但不限于全身性红斑狼疮，多发性硬化症，炎症性肠病，类风湿关节炎，自身免疫性肝炎，全身性硬膜病，全身性硬化，自身免疫性血管炎，自身免疫性神经性神经性神经炎或类型1胰岛素依赖性依赖性疾病。

注意：不排除具有以下功能的受试者：白癜风；脱发；坟墓的疾病不需要全身治疗以外的甲状腺激素替代（在过去的两年内）牛皮癣不需要全身治疗；受控乳糜泻；具有自身免疫性甲状腺功能减退症病史的受试者仅需要甲状腺激素替代疗法；和2型糖尿病，只要它得到了足够的控制。

• 11.筛查前2周内在临床意义（颅内，胃肠道）出血。
• 12.结核病的已知史。
• 13.具有或当前药物诱导的间质肺疾病或肺炎≥2级的受试者。
• 14.由于免疫介导的不良反应而停止先前免疫治疗的受试者。
• 15.被称为人类免疫缺陷病毒阳性的受试者。
• 16.具有丙型肝炎或C病毒感染的受试者，除非其肝炎已被治愈。 （请注意，患有先前肝炎病毒感染的受试者必须在研究入学前的HBV病毒载荷<100 IU/mL，并且必须根据局部标准进行治疗；乙型肝炎病毒感染必须具有研究入学率之前，必须具有可检测的病毒载荷，必须必须根据当地标准对待）。
• 17.主动或先前的炎症性肠病（例如，克罗恩病，溃疡性结肠炎）。如果感染相关的肠炎，例如艰难梭菌结肠炎，则不排除在≥6周的完全解决。
• 18.无法用局部皮质类固醇哮喘控制过敏反应的史。
• 19.中度或严重或需要的成年哮喘：过去两年中的住院；侵入性机械通气；在过去的一年中，系统性皮质类固醇加重；或每月有两个以上的简短表演β激动剂（例如，Albuterol）管理，以突破哮喘症状。童年哮喘的病史或基线上的轻度成年哮喘的存在，可以通过吸入的皮质类固醇可以很好地控制或短暂的表演β激动剂来控制。
• 20.根据纽约心脏协会功能分类≥3，不受控制的高血压，不稳定的心绞痛，心律失常，心律失常，主动消化性乌尔塞病或胃炎或胃炎或胃炎，或无效精神病疾病/社交状况将限制遵守研究要求，大大增加发生TAB004不良事件的风险，或损害受试者给予书面知情同意的能力。
• 21.未经治疗的中枢神经系统和瘦脑转移或需要为包括皮质类固醇在内的这些转移酶进行持续治疗。患有先前治疗的脑转移的受试者可以在研究进入前至少28天保持临床稳定，没有证据表明新的转移或扩大的转移，并且没有类固醇。
• 22.在研究入学前的28天内或在收到TAB004后30天内收到直播疫苗接种。
• 23.调查员或赞助商认为，任何状况或治疗或诊断测试都会干扰对TAB004的评估或对受试者安全或研究结果的解释。
• 24.怀孕或母乳喂养妇女。

• CTI临床试验和咨询服务
• Topaliance Biosciences，Inc。