登记号	CTR20222846
相关登记号
药物名称	注射用罗特西普
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	α-地中海贫血
试验专业题目	一项确定 Luspatercept (BMS-986346/ACE-536) 用于成人 α-地中海贫血患者的疗效和安全性并评估用于青少年 α-地中海贫血患者的安全性和药代动力学的 II 期研究
试验通俗题目	Luspatercept 治疗α-地中海贫血成人和青少年患者的 II 期研究
试验方案编号	CA056-015	方案最新版本号	修正案编号 01
版本日期:	2023-09-22	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	黑红亚	联系人座机	010-58237432	联系人手机号	19514683128
联系人Email	Lydia.Hei@bms.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-朝阳区建国门外大街乙12号 汇京双子座大厦12层	联系人邮编	200040

主要目的: 1.比较luspatercept加BSC与安慰剂加BSC在α-地中海贫血HbH病受试者贫血中的红系应答-成人队列 2. 确认 Luspatercept 在输血依赖型 (TD) 或非输血依赖型 (NTD) α-地中海贫血青少年受试者中安全且可耐受的推荐剂量 (RD)。-青少年队列 3. 评估 Luspatercept 在 TD 和 NTD α-地中海贫血青少年受试者中的安全性-青少年队列 4. 评估 Luspatercept 在 TD 和 NTD α-地中海贫血青少年受试者中的药代动力学 (PK) -青少年队列 关键次要目的: 比较luspatercept加BSC与安慰剂加BSC对α-地中海贫血HbH病受试者的RBC输注负荷的影响-成人队列

试验分类	其他     其他说明:本项目试验分类包含安全性、有效性、药代动力学。药代动力学（生物样本检测单位全名：徕博科医药研发（上海）有限公司；所在国家/地区 ：中国；省份/州 ：上海市；城市：上海市）。	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	12岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 签署书面知情同意书 2 成人受试者类型和目标疾病特性 a） 受试者确诊为α-地中海贫血HbH病（基于电泳或高效液相色谱[HPLC]的方法检测Hb变异体均可以），有或无输血依赖；如果存在至少一个非突变β链基因，则允许同时合并β-地中海贫血。 输血依赖性： i）TD受试者： （1）随机化前24周内RBC输注≥6单位 且 （2）随机化前24周内无>56天的非输血期 ii）NTD受试者： （1） 随机化前24周内RBC输注＜6单位 且 （2） 随机化前至少8周内无RBC输注 且 （3） 基于随机化前4周内相隔≥1周的至少两次测量值，平均基线Hb ≤ 10 g/dL；不能使用输血后21天内的血红蛋白值进行计算 b）受试者的美国东部肿瘤协作组（ECOG）35评分为0或1。 3 成人受试者在签署知情同意书时必须≥18岁。 4 男性或女性受试者自愿遵守方案避孕要求。 5 青少年受试者类型和目标疾病特征 a) 受试者有 α-地中海贫血 HbH 病诊断记录（可接受通过电泳或高效液相色谱 [HPLC] 法进行的血红蛋白变体分析），伴或不伴输血依赖性；如果存在至少 1 个非突变 β 链基因，则可接受合并 β-地中海贫血。 b) 输血依赖性： i) TD 受试者： (1) 入组前 24 周内发生 ≥ 4 起 RBC 输注事件 以及 (2) 入组前 24 周内无 > 56 天的无输血间隔期 (3) 受试者必须有至少 2 年的定期输血史。 注：就本研究而言，连续 2 或 3 天输血被视为单次输血事件。 ii) NTD 受试者： (1) 入组前 24 周内发生 < 4 起 RBC 输注事件 以及 (2) 入组前至少 8 周内无 RBC 输注 以及 (3) 根据入组前 4 周内间隔 ≥ 1 周的至少 2 次测量，平均基线 Hb ≤ 10 g/dL；将排除输血后 21 天内的血红蛋白值。 注：就本研究而言，连续 2 或 3 天输血被视为单次输血事件。 c) 筛选时，受试者的 Karnofsky35（年龄 ≥ 16 岁）或 Lansky36（年龄 < 16 岁）体能状态评分 ≥ 50。 6 青少年受试者在签署知情同意书 (ICF)/青少年知情同意书 (IAF) 时必须年满 12 岁且 < 18 岁。
排除标准	1 病情 a） 任何可能妨碍其参加研究的重大医学疾病、实验室检查异常或精神疾病 b） 参加研究会使其处于不可接受的风险中的任何状况（包括实验室异常） c） 任何可能混淆研究数据解读的情况 d） 诊断为轻型α-地中海贫血、Hb Bart水肿、ATRx α-地中海贫血、血红蛋白S /β-地中海贫血、骨髓发育不良亚型贫血、或伴HbE纯合β基因突变 e） 在随机化前≤24周内有需要医学干预的深静脉血栓形成（DVT）或卒中史 f） 随机分组前24周内患控制不佳的糖尿病，包含急性事件（如高渗性或酮症酸中毒危象）和/或糖尿病性心血管并发症（如卒中或心肌梗死）史 g）未控制的高血压。该方案中，控制的高血压被认为是根据美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE）5.0版（现行版本），级别≤ 1级 h） 随机分组前≤12周接受过大手术（受试者必须在随机分组之前已从之前的所有手术中完全康复） i） ≥ 5年的恶性肿瘤病史，但以下情况除外： i） 根治性切除非黑色素瘤皮肤癌 ii） 经治愈的原位宫颈癌 iii） 研究者认为其他无已知的活动性疾病的实体瘤 j） 与营养缺乏相关的贫血、慢性病性贫血、自身免疫性溶血性贫血或任何其他溶血性贫血（例如重度G6PD缺乏症、丙酮酸激酶缺乏症等） k） 表现为频繁出血的出血性疾病（如，月经过多、鼻出血、凝血障碍） l）在随机化前8周内发生与α-地中海贫血无关的溶血发作，例如在诱导溶血药物（例如抗疟药、非甾体抗炎药[NSAID]）后 m）随机分组前4周内严重急性呼吸综合征-冠状病毒-2（SARS-CoV-2）感染。此外，在既往SARS-CoV-2感染的情况下，症状必须已完全缓解，并且基于研究者评估并咨询临床试验医生，不存在会使受试者接受研究治疗的风险升高的后遗症。 n) 筛选期间有 EMH 并发症并需要治疗以控制 EMH 肿块生长的受试者。 2 生育状况 a） 孕妇或计划在研究期间怀孕的女性 b） 哺乳期女性 3 既往/合并治疗 a） 无法遵守第7.7节伴随治疗中列出的限制和禁用的治疗。 b） 长期抗凝治疗，除非在随机分组前至少28天停止治疗。允许使用针对外科手术或高风险手术的预防性抗凝治疗，以及针对浅表静脉血栓形成（SVT）的低分子（LMW）肝素以及长期和预防性使用阿司匹林。 c） 在随机化前≤30天（或5个半衰期，以较长者为准）接受另一种研究药物或器械治疗。 d） 既往暴露于sotatercept（ACE-011）或luspatercept（BMS-986346/ACE-536）。 e） 随机分组前≤ 24周内使用红细胞刺激剂（ESA）。 f） 在随机化前≤ 24周开始铁螯合治疗（允许在治疗前> 24周或治疗期间开始） g） 在随机化前≤ 24周使用羟基脲治疗 h） 既往接受过治疗α-地中海贫血基因治疗 i） 接受过HSCT j） 在随机化前≤12周内接受过长期全身性糖皮质激素治疗（允许针对肾上腺功能不全进行生理性替代治疗）。允许短期（5-7天）糖皮质激素治疗（例如，用于预防或治疗输血反应） k） 在随机化前≤28天使用细胞毒性药物或免疫抑制剂（即抗胸腺细胞球蛋白（ATG）或环孢霉素） l） 随机化前≤28天内使用过造血生长因子。 m）筛选前≤30天内接种过COVID-19活疫苗 n) TD 受试者在治疗前 24 周内以及 NTD 受试者在治疗前 12 周内使用草药或食物补充剂（例如中药）（如果根据研究者的判断可能会影响安全性或疗效评估）。 4 体格检查和实验室检查结果 a） 血小板计数＞1,000×109/L b） 血小板计数＜70×109/L如果不伴有脾功能亢进 c） 没有并发或严重肝脏疾病史，肝脏活检无肝硬化/纤维化的组织病理学证据： i） 丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）＞3倍×正常值上限（ULN） ii）白蛋白< 3 g/dL d） 心脏疾病，纽约心脏协会（NYHA；参见附录6）分级3级或以上的心力衰竭，或需要治疗的严重心律不齐，或随机化前6个月内发生心肌梗塞。 e） 肺部疾病，包括具有临床意义的肺纤维化或肺动脉高压（即根据NCI-CTCAE 5.0版[现行版本]≥3级） f） 肌酐清除率< 60 mL/min（根据Cockroft-Gault公式）或估计的肾小球滤过率（eGFR）< 60 mL/min/1.73m2（根据肾脏疾病饮食改良[MDRD]研究）。 g） 根据NCI-CTCAE 5.0版（现行版本），蛋白尿≥3级，或对于成人：蛋白/肌酐比 > 350 mg/mmol，或白蛋白/肌酐比 > 220 mg/mmol 对于青少年：根据KDIGO（2013），蛋白/肌酐比 > 215 mg/mmol（肌酐），或尿白蛋白/肌酐比 > 129 mg/mmol（肌酐） h） 活动性丙型肝炎病毒（HCV）感染（足够灵敏的HCV-RNA检测结果呈阳性），或活动性传染性乙型肝炎病毒（HBV）（存在HBsAg和/或HBV DNA阳性），或已知人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性 5 5） 过敏反应和药物不良反应 a）对研究药物中的重组蛋白或辅料有严重过敏或过敏反应或超敏反应史（参见IB） 6 6）其他排除标准 a） 囚犯或非自愿被监禁的受试者。（注：在某些特定情况下，仅在当地法规允许的国家，被监禁的人可以被纳入或允许其继续作为受试者。应采取严格措施，并需要BMS批准。）

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:注射用罗特西普 英文通用名:Luspatercept Injection 商品名称:利布洛泽 Reblozyl 剂型:由冻干粉制成的复溶溶液 规格:25 mg/瓶；75 mg/瓶 用法用量:皮下注射 用药时程:在研究双盲治疗期和开放标签阶段期间，允许将剂量从起始剂量1.0 mg/kg或从较低剂量水平（由于既往剂量降低）递增至最大剂量1.25 mg/kg，每个21天治疗周期的第1天给药,52个给药周期。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂注射液 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:生理盐水注射液 规格:10ml:0.09g 用法用量:皮下注射给药 用药时程:每3周一次每个21天治疗周期的第1天给药,32个给药周期。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 成人TD队列:与首次给药前12周间隔相比，第13-48周期间任何连续12周内RBC输血负荷相对于基线降低≥50%且降低至少2个单位 第13-48周期 有效性指标 2 成人NTD队列: 未输血情况下，在第13周至第24周之间的连续12周期间，实现平均血红蛋白值较基线升高≥ 1.0 g/dLa 第13周至第24周 有效性指标 3 青少年组TD/NTD剂量确认队列： 剂量限制性毒性 (DLT)，定义为从研究治疗首次给药起 21 天内观察到≥3 级相关溶血性危象或已知安全性特征之外的≥3 级相关事件。 第1天到第21天 安全性指标 4 青少年组TD/NTD扩展队列： AE 的频率、严重程度和严重性以及PK参数 治疗期间 安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 成人TD队列:RBC输血负荷较基线降低≥50%且降低至少2个单位的最长持续时间 治疗期间 有效性指标 2 成人TD队列:第1-48周RBC输血单位数 第1-48周 有效性指标 3 成人NTD队列:未输血情况下，血红蛋白从基线至第24周的变化 从基线至第24周 有效性指标 4 成人NTD队列:未输血的情况下，从第13周开始，平均血红蛋白值较基线增加≥1.0 g/dL的最长持续时间 第13周开始 有效性指标 5 成人TD队列:与首次给药前24周间期相比，治疗期间任何连续24周间期内RBC输血负荷相对于基线降低≥33%且降低至少2个单位 第1次给药第1天（含）前24周；第1次给药第2天至末例受试者完成治疗 有效性指标 6 成人NTD队列：在无输血的情况下，48 周内血红蛋白值较基线升高 ≥ 1.0 g/dL 的累积时间（周） 从基线至第48周 有效性指标 7 成人NTD队列：无输血的情况下第13周至第24周连续12周内的平均血红蛋白 (Hb) 值较基线升高≥1.0g/dL，以及基线至第13周-第24周期间的FACT-An FS评分增加≥3分 从13周至第24周 有效性指标 8 青少年TD/NTD 剂量确认队列：● AE 的频率、严重程度和严重性 ● PK 参数 治疗期间 安全性指标 9 TD 剂量确认和扩展队列：第 1 周至第 48 周输血事件数量较基线的变化 第1周到第48周 有效性指标 10 TD 剂量确认和扩展队列：治疗期间达到任何连续 ≥ 12 周的无 RBC 输注期 治疗期间 有效性指标 11 TD 剂量确认和扩展队列：RBC 输血负荷较基线降低的最长持续时间。 治疗期间 有效性指标 12 TD 剂量确认和扩展队列：不同时间间隔内输血事件数量较基线的变化： -第13-48周的任何连续12周内，RBC 输血负荷较基线降低≥50% -在任何连续24周内，RBC 输血负荷较基线降低≥33% 治疗期间 有效性指标 13 NTD 剂量确认和扩展队列：在无输血的情况下，血红蛋白从基线至第 24 周的变化 第1周到第24周 有效性指标 14 NTD 剂量确认和扩展队列：至平均血红蛋白值首次较基线升高 ≥ 1.0 g/dL 的时间 治疗期间 有效性指标 15 NTD 剂量确认和扩展队列：在无输血的情况下，第 13 周至第 48 周期间滚动 12 周内，平均血红蛋白达到 > 10 g/dL 第13周到第48周 有效性指标 16 NTD 剂量确认和扩展队列：在无输血的情况下，平均血红蛋白值较基线升高 ≥ 1.0 g/dL 的最长持续时间 治疗期间 有效性指标 17 NTD 剂量确认和扩展队列：在无 RBC 输注的情况下，48 周内平均血红蛋白值较基线升高 ≥ 1.0 g/dL 的累积时间（周） 第1周到第48周 有效性指标 18 NTD 剂量确认和扩展队列：固定和滚动间期内血红蛋白水平较基线的平均变化： ？在无输血的情况下，达到第13周至第24周连续12周内的平均血红蛋白值较基线升高≥1.0g/dL 治疗期间 有效性指标 19 NTD 剂量确认和扩展队列：治疗期间达到任何连续 ≥ 24 周的无 RBC 输注a期 治疗期间 有效性指标 20 NTD 剂量确认和扩展队列：至首次输血的时间 治疗期间 有效性指标 21 TD/NTD 剂量确认和扩展队列：评估治疗期间是否存在抗药抗体 (ADA) 及其对安全性特征的影响 治疗期间 安全性指标 22 TD/NTD 剂量确认和扩展队列：整个治疗期间溶血生物标志物的评估及其较基线的平均变化 治疗期间 有效性指标 23 TD/NTD 剂量确认和扩展队列：铁稳态生物标志物和参数的评估和平均变化。将每年评估一次 LIC 和 MIC，在基线、6个月和1年时测量 ICT、血清铁蛋白 治疗期间 有效性指标 24 TD/NTD 剂量确认和扩展队列：血液学评估 治疗期间 有效性指标 25 TD/NTD 剂量确认和扩展队列：HCRU 数量较基线的变化。HCRU 包括医生诊室访视、急诊室访视、住院治疗 治疗期间 有效性指标 26 TD/NTD 扩展队列：直至末次给药后 9 周，治疗期和长期治疗期 PedsQL 领域评分、EQ-5D-5L 效用指数和 VAS 评分较基线的平均变化 治疗期间 有效性指标

有 有

1	姓名	赖永榕	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13517711828	Email	laiyongrong@hotmail.com	邮政地址	广西壮族自治区-南宁市-青秀区双拥路6号
	邮编	530021	单位名称	广西医科大学第一附属医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	广西医科大学第一附属医院	赖永榕	中国	广西壮族自治区	南宁市
2	海南省人民医院	王谷云	中国	海南省	海口市
3	海南医学院第一附属医院	陶石	中国	海南省	海口市
4	茂名市人民医院	张雄	中国	广东省	茂名市
5	云南省第一人民医院	杨艳梅	中国	云南省	昆明市
6	佛山市第一人民医院	赵莹	中国	广东省	佛山市
7	南方医科大学南方医院	蒋玲	中国	广东省	广州市
8	中国人民解放军联勤保障部队第九二三医院	尹晓林	中国	广西壮族自治区	南宁市
9	柳州市人民医院	刘琴	中国	广西壮族自治区	柳州市
10	General Hospital	Sophia Delicou	希腊	NA	Athens
11	General Hospital of Thessaloniki	Efthymia Vlachaki	希腊	NA	Thessaloniki
12	General Hospital of Larissa	Michael Diamantidis	希腊	NA	Larisa
13	University of Patras - Rio Regional University Hospital	Alexandra Kourakli-Symeonidis	希腊	NA	Patras
14	The Aghia Sophia Children's Hospital	Antonis Kattamis	希腊	NA	Goudi
15	Istanbul Universitesi - Istanbul Tip Fakultesi (ITF) Hastanesi	Zeynep Karakas	土耳其	NA	Topkapi
16	Hacettepe Universitesi Tip Fakultesi	Sule Unal	土耳其	NA	Altindag
17	Universita degli Studi della Campania	Silverio Perrotta	意大利	Napoli	Napoli
18	AO Brotzu - Ospedale Pediatrico Microcitemico -	Raffaella Origa	意大利	Cagliari	Cagliari
19	Ente Ospedaliero Ospedali Galliera	Gian Luca Forni	意大利	Genova	Genova
20	A.O.R.N.	Paolo Ricchi	意大利	Napoli	Napoli
21	Azienda Ospedaliero - Universitaria San Luigi Gonzaga	Giovanni Battista Ferrero	意大利	Torino	Orbassano
22	Queen Mary Hospital	Yok Lam Kwong	中国香港	中国香港	中国香港
23	Tuen Mun Hospital	Kong Shun Yin	中国香港	中国香港	中国香港
24	Kaohsiung Medical University Chung-Ho Memorial Hospital	Shyh Shin Chiou	中国台湾	中国台湾	中国台湾
25	National Taiwan University Hospital	Meng Yao Lu	中国台湾	中国台湾	中国台湾
26	China Medical University Hospital	Ching Tien Peng	中国台湾	中国台湾	中国台湾
27	Siriraj Hospital	Vip Viprakasit	泰国	Bangkok	Bangkok
28	中山大学孙逸仙纪念医院	方建培	中国	广东省	广州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	广西医科大学第一附属医院药物临床试验伦理委员会	同意	2022-09-01
2	广西医科大学第一附属医院药物临床试验伦理委员会	同意	2024-01-22

进行中 （招募中）

目标入组人数	国内: 140 ； 国际: 243 ；
已入组人数	国内: 50 ； 国际: 64 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2022-12-09；     国际：2023-03-03；
第一例受试者入组日期	国内：2022-12-09；     国际：2023-03-03；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息