一、题目和背景信息
| 登记号 |
CTR20222163 |
| 相关登记号 |
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| 药物名称 |
WXSH0057片
曾用名:FL328,PLAT004
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| 药物类型 |
化学药物
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临床申请受理号
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企业选择不公示
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| 适应症 |
复发/难治性B细胞恶性肿瘤 |
| 试验专业题目 |
评价LC004片单药治疗复发/难治性B淋巴细胞恶性肿瘤患者安全性、有效性及药代动力学、药效动力学的开放、多中心、I期临床研究 |
| 试验通俗题目 |
评价LC004片单药治疗复发/难治性B淋巴细胞恶性肿瘤患者的研究 |
| 试验方案编号 |
LC004-2022-05 |
方案最新版本号
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V1.0
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| 版本日期: |
2022-06-13 |
方案是否为联合用药 |
否 |
二、申请人信息
三、临床试验信息
1、试验目的
主要目的：
1、评价 LC004片在复发/难治性B淋巴细胞恶性肿瘤患者中的安全性和耐受性。确定LC004片的最大耐受剂量 (MTD)或最大爬坡剂量 (MAD) ，以及 II 期临床推荐剂量 (RP2D)。
次要目的：
1、描述LC004片不同剂量下口服给药后的药代动力学(PK)特征。
2、描述 LC004片不同剂量下口服给药后的生物标志物(PD)变化。
3、初步评价 LC004片在复发/难治性B淋巴细胞恶性肿瘤患者中的抗肿瘤活性。
4、初步评价 LC004片在 BTK 抑制剂治疗失败（如 BTKC481S基因突变或其他获得性耐药突变）或不耐受患者中的抗肿瘤活性。
2、试验设计
| 试验分类 |
安全性
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试验分期 |
I期
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设计类型 |
平行分组
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| 随机化 |
非随机化
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盲法 |
开放
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试验范围 |
国内试验
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3、受试者信息
| 年龄 |
18岁(最小年龄)至
无上限
(最大年龄)
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| 性别 |
男+女
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| 健康受试者 |
无
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| 入选标准 |
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1
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自愿参加临床试验，并签署知情同意书。
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2
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年龄18周岁以上（含）。
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3
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PartA：经组织学和/或细胞学确诊的复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者，包括但不限于慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)，华氏巨球蛋白血症(WM)，弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，套细胞淋巴瘤(MCL)，黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)，滤泡淋巴瘤(FL)等。
Part B：经组织学和/或细胞学确诊的复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者：B1队列：慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)；B2队列：华氏巨球蛋白血症(WM)；B3队列：套细胞淋巴瘤(MCL)；B4队列：其他B淋巴细胞恶性肿瘤。
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4
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Part A：受试者至少接受过两种治疗方案治疗失败或不耐受。如果BTK抑制剂为一线初治，则可接受初治后不耐受或肿瘤进展的受试者。
Part B：除B4队列外，受试者至少接受过包含BTK抑制剂在内的一种或两种治疗方案治疗失败或不耐受；B4队列受试者至少接受过两种治疗方案治疗失败或不耐受。
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5
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CLL/WM患者需要确认可以获得外周血和/或骨髓样本；B细胞淋巴瘤及SLL患者需要确认可以获得肿瘤样本供病理学审查和/或相关耐药基因检测。
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6
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既往接受化疗、靶向药物（包括不可逆BTK抑制剂）、免疫治疗和细胞治疗的患者可以入组。小分子药物必须至少在研究药物首次给药前2周或5个半衰期（视哪个时间更长）前停用。治疗性单克隆抗体治疗必须至少在首次给药4周前停用。异基因或自体干细胞移植(SCT)或嵌合抗原受体T细胞治疗(CAR-T)必须至少在首次给药2月前停用。
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7
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ECOG评分0~2。
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8
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预期生存时间≥3个月。
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9
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具有基础血液学功能：定义为给药前7天（含）内：a.中性粒细胞绝对计数(ANC)≥0.5×109/L，如果有证据表明患者存在会损害造血功能的骨髓累及，则低于这一阈值的患者经审核确认后可入组本研究。b. 血小板计数 ≥50×109/L且不需要输血支持；如果有证据表明患者存在骨髓浸润并损害造血功能，则低于这一阈值的患者经审核确认后可入组本研究。c.血红蛋白≥80 g/L且不需要输血支持或生长因子，如果有证据表明患者存在骨髓浸润并损害造血功能，则低于这一阈值的患者经审核确认后可入组本研究。d. 如果给予输血支持以治疗血小板减少症或贫血，患者必须对输血支持有反应。输血支持无效的患者不能参与本研究。
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10
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具有基础凝血功能：定义为活化部分凝血活酶时间(aPTT)或凝血酶原时间(PT)或国际标准化比值(INR)≤1.5×正常值上限(ULN)。
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11
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具有基础肾功能：定义为血清肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率≥30 mL/min。
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12
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具有基础肝功能：定义为：a.ALT/AST≤2.5×ULN，或存在肝脏累及的患者≤5×ULN；b.总胆红素≤1.5×ULN，或存在肝脏累及的患者≤3×ULN。存在溶血的患者如果非结合/间接胆红素<5×ULN和Gilbert综合征患者，则在审核通过后可入组本研究。
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13
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筛选期育龄期女性受试者的血清妊娠试验检查结果呈阴性。
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14
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受试者同意自签署知情同意书至最后末次给药后30天内使用可靠的避孕方法。包括但不限于：禁欲、男性接受输精管切除术、女性绝育手术、有效的宫内节育器、有效的避孕药物。
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15
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整个研究参与期间遵守门诊治疗、实验室检测以及所需的门诊访视。
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| 排除标准 |
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1
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计划首次给药前2周或5个半衰期内（视哪个时间更长）接受试验性药物或抗肿瘤治疗（包括某些说明书中具有抗肿瘤适应症的传统中药或汤剂）。
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2
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计划首次给药前4周内接受重大手术（不包括血管通路置管或组织活检）。
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3
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计划首次给药前4周内接受局部区域的姑息性放射治疗，包括骨盆、颅骨或胸骨等区域（含有骨髓的区域）。
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4
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计划首次给药前4周内作为受试者参加其它临床试验（筛选失败除外）。
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5
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计划首次给药前，尚未从任何既往治疗引起的不良事件和/或并发症中恢复至正常或≤1级。除了绝对中性粒细胞、血小板计数和血红蛋白（参照入排标准）、脱发和色素沉着任何级别均可入组。
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6
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计划首次给药前2月内接受异基因或自体干细胞移植(SCT)或嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗，或者存在以下任何情况：a.活动性移植物抗宿主病(GVHD)；b.存在需要输血支持的血细胞减少症，表示移植后血细胞计数不完全恢复；c.需要抗细胞因子疗法以治疗CAR-T治疗引起的毒性；d.CAR-T治疗引起的神经毒性残余症状>1级；e.正在接受免疫抑制治疗。
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7
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原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤患者；已知的全身性淋巴瘤累及CNS。
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8
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计划首次给药前6个月内患有具有临床显著意义的心脑血管疾病，经研究者判断可能会妨碍受试者全程参与研究的患者。包括但不限于：a.不稳定型心绞痛；b.心肌梗死；c.在计划开始首次给药前12个月内通过任何方法测得的左心室射血分数(LVEF)≤45%，在筛选时应对具有临床指征的患者可以进行LVEF评估；d.纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级 III级或IV级；e.控制不佳的或有症状的心律失常。
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9
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筛选期心电图检查提示平均QTc>470ms（连续3次心电图检测，每次间隔1分钟以上）或其他有临床意义的心电图异常，包括II度房室传导阻滞，III度房室传导阻滞和心动过缓（HR<50次/min）。
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10
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存在活动性控制不佳的全身性细菌、病毒、真菌或寄生虫感染（真菌指甲感染除外），或其他具有临床意义的活动性感染性疾病过程，且研究者和申办方认为导致患者不适合参与临床试验。
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11
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排除人类免疫缺陷病毒(HIV)检测阳性的患者；排除活动性乙型或丙型肝炎。包括a.乙肝表面抗原阳性且乙肝病毒DNA定量高于各研究中心检测值下限；b.丙肝表面抗原阳性且丙肝RNA检测阳性。允许受试者接受稳定的抗病毒治疗，但不得使用本研究禁止使用的合并药物。
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12
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活动性的控制不佳的自身免疫性血细胞减少症（例如自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜等）。
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13
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在既往BTK抑制剂治疗期间发生大出血事件或严重心律失常的患者。
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14
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患者无法正常吞咽计划剂量的研究药物；或具有临床意义的活动性吸收不良综合征且处于急性发作期（比如克罗恩病，溃疡性结肠炎，或短肠综合征）或其他可能影响研究药物的胃肠道吸收的病症。
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15
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存在其他第二恶性肿瘤。
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16
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既往接受过可逆性BTK抑制剂（本试验药物除外）治疗者应予以排除。
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17
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患者正在接受或预期接受华法林抗凝治疗。
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18
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计划首次给药前2周或5个药物半衰期内（视哪个时间更长）使用过CYP3A强抑制剂或强诱导剂。
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19
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既往有严重过敏史者，或对研究药物的任何活性或非活性成分过敏者。
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20
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妊娠期或哺乳期患者。
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21
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研究者认为受试者存在任何临床或实验室检查异常或其他原因而不适合参加本临床研究。
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4、试验分组
| 试验药 |
| 序号 |
名称 |
用法 |
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1
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中文通用名:LC004片
英文通用名:LC004 Tablets
商品名称:NA
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剂型:片剂
规格:5mg
用法用量:口服，10至100 mg每个剂量递增组。 本研究A剂量递增阶段设 6 个剂量组：10mg, 20mg, 40mg, 60mg, 80mg,100mg。 B阶段剂量扩展阶段将根据研究 A 阶段的结果以研讨后的MTD、RP2D或其他剂量水平治疗。
用药时程:每日一次，每个治疗周期 28 天，直至达到治疗终止标准
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2
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中文通用名:LC004片
英文通用名:LC004 Tablets
商品名称:NA
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剂型:片剂
规格:20mg
用法用量:口服，10至100 mg每个剂量递增组。 本研究A剂量递增阶段设 6 个剂量组：10mg, 20mg, 40mg, 60mg, 80mg,100mg。 B阶段剂量扩展阶段将根据研究 A 阶段的结果以研讨后的MTD、RP2D或其他剂量水平治疗。
用药时程:每日一次，每个治疗周期 28 天，直至达到治疗终止标准
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| 对照药 |
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 |
| 序号 |
指标 |
评价时间 |
终点指标选择 |
| 1 |
1、不良事件 (AE)的发生次数、严重程度；严重不良事件（SAE）；因 AE 进行剂量调整或停药患者的比例。 |
筛选至末次给药后28天 |
安全性指标
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| 2 |
Part A各个剂量组剂量限制性(DLT)类型及发生率（ DLT观察期内）。 |
剂量递增阶段Cycle0-Cycle1 |
安全性指标
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| 3 |
确定的最大耐受剂量 (MTD) 或最大爬坡剂量 (MAD) 及 II 期临床推荐剂量 (RP2D) 。 |
剂量递增试验结束 |
安全性指标
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| 次要终点指标及评价时间 |
| 序号 |
指标 |
评价时间 |
终点指标选择 |
| 1 |
LC004血浆PK参数，包括但不限于AUC, Cmax, Tmax, CL/F, Vd/F, MRT, t1/2, Ctrough, Rac等。 |
递增阶段Cycle0-Cycle2D1
扩增阶段Cycle1-Cycle2D1 |
安全性指标
|
| 2 |
LC004外周血PD指标，包括pBTK(Y223), total BTK, CCL3。 |
递增阶段Cycle0-Cycle2D1
扩增阶段Cycle1-Cycle2D1 |
安全性指标
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| 3 |
研究者评估的客观缓解率(ORR)、应答持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)和总生存时间(OS)。 |
C12前每周期一次，C12后每3周期一次肿瘤评估 |
有效性指标
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| 4 |
研究者评估的达到CR的CLL患者中MRD (-)的患者比例。 |
CLL患者CR时 |
有效性指标
|
| 5 |
肿瘤组织样本（包括外周血，或骨髓，或淋巴结）相关基因检测。 |
筛选期或研究者认为必要时 |
有效性指标
|
| 6 |
心电图QTc延长与血药浓度的相关性的初步分析。 |
筛选至末次给药后28天 |
安全性指标
|
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6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、是否购买保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
| 1 |
姓名 |
金洁 |
学位 |
医学博士 |
职称 |
主任医师 |
| 电话 |
0571-87236114 |
Email |
jiej0503@163.com |
邮政地址 |
浙江省-杭州市-上城区庆春路79号 |
| 邮编 |
310000 |
单位名称 |
浙江大学医学院附属第一医院 |
2、各参加机构信息
| 序号 |
机构名称 |
主要研究者 |
国家或地区 |
省（州） |
城市 |
| 1 |
浙江大学医学院附属第一医院 |
金洁 |
中国 |
浙江省 |
杭州市 |
| 2 |
河南省肿瘤医院 |
周可树 |
中国 |
河南省 |
郑州市 |
五、伦理委员会信息
| 序号 |
名称 |
审查结论 |
批准日期/备案日期 |
| 1 |
浙江大学医学院附属第一医院临床研究伦理委员会 |
同意
|
2022-08-11 |
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中
（招募中）
2、试验人数
| 目标入组人数 |
国内: 57 ；
|
| 已入组人数 |
国内: 1 ；
|
| 实际入组总人数 |
国内: 登记人暂未填写该信息；
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3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 |
国内：2023-04-05；
|
| 第一例受试者入组日期 |
国内：2023-04-11；
|
|
试验完成日期
|
国内：登记人暂未填写该信息；
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七、临床试验结果摘要
