登记号	CTR20221626
相关登记号
药物名称	洛奈利单抗注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	肝细胞癌
试验专业题目	F520联合仑伐替尼一线治疗肝细胞癌患者的有效性和安全性的随机、双盲、多中心、阳性对照的Ⅱ/Ⅲ期研究
试验通俗题目	F520联合仑伐替尼一线治疗肝细胞癌的有效性和安全性研究
试验方案编号	NTP-F520-401	方案最新版本号	V1.3
版本日期:	2023-06-15	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1
联系人姓名	张健翔	联系人座机	0539-8339350	联系人手机号	13515398527
联系人Email	lnzylcyj666@126.com	联系人邮政地址	山东省-临沂市-红旗路209号	联系人邮编	273400

第一部分（Ⅱ期）：初步观察F520联合仑伐替尼在肝细胞癌患者中的有效性和安全性。 第二部分（Ⅲ期）：与安慰剂联合仑伐替尼对比F520联合仑伐替尼对肝细胞癌患者中有效性和安全性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	其它 其他说明:Ⅱ/Ⅲ期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 1) 年龄≥18周岁且≤75周岁的男性或女性； 2 2) 经组织学/细胞学确诊的晚期HCC，或肝硬化者符合美国肝病研究学会（AASLD）HCC 的临床诊断标准，按照巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC分期），确定为B期或C期的HCC，不适合手术和/或局部治疗，或者接受手术和/或局部治疗后出现疾病进展且不再适合手术和/或局部治疗者，根治性手术和/或局部治疗必须在本研究基线影像学扫描≥4周之前已完成； 3 3) 既往未接受过任何针对HCC的系统治疗（主要包括系统化疗、抗血管生成药物或其他分子靶向治疗、靶向T细胞共调控蛋白的抗体/药物（如抗CTLA-4、抗PD-1/PD-L1、抗OX-40、抗CD137、抗TIM-3、抗LAG-3抗体等））； 4 4) 根据RECIST1.1标准，具有≥1个可测量的病灶，且应首次给药前21天内进行。位于既往放疗照射野内或局部治疗（介入或消融治疗）区域内的靶病灶，如果证实发生影像学进展，则认为其可测量； 5 5) Child-Pugh肝功能分级为A级或者≤7的B级，且无肝性脑病史； 6 6) ECOG（美国东部肿瘤协作组）体力状况评分为0、1分； 7 7) 预期生存期≥12周； 8 8) 重要器官功能符合下列要求：要求首次用药前14天内未曾输血、未使用造血刺激因子（包括G-CSF、GM-CSF、EPO和TPO等）和人体白蛋白制剂： ？ 血常规：中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L，血红蛋白（HGB）≥90g/L，血小板计数（PLT）≥75×109/L； ？ 肝功能：总胆红素水平（TBIL）≤2×ULN，ALT和AST≤5×ULN； ？ 肾功能：血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN或肌酐清除率≥50mL/min（Cr>1.5×ULN）； ？ 凝血功能：国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN； ？ 血清白蛋白≥29g/L； ？ 尿蛋白<2+（若尿蛋白≥2+，应进行24h尿蛋白定量，24h尿蛋白定量<1.0g者可以入组）； 9 9) 患有乙肝病毒（HBV）感染的受试者，筛选时HBV-DNA必须<10000 IU/mL或5×104拷贝/mL或在给药前至少接受1周抗HBV治疗且病毒指数降低10倍以上，同时受试者愿意在整个研究期间接受抗HBV治疗； 10 10) 理解并自愿签署书面知情同意书者。
排除标准	1 1) 已知为胆管细胞癌（ICC）或混合型肝癌、肉瘤样肝癌以及肝纤维板层癌； 2 2) 近5年内有除HCC之外的其他恶性肿瘤病史者，但局部可治愈的癌症除外（根治性黑色素瘤、基底或鳞状细胞癌、膀胱或子宫颈原位癌等）； 3 3) 首次给药前2周内，对骨转移病灶进行过姑息性放疗；首次给药前2周内接受过具有抗肝癌作用的药物（包含中药制剂）。既往治疗引起的毒性反应（脱发除外）未恢复至≤1级（NCI-CTCAE v5.0）或入选/排除标准中规定的水平； 4 4) 筛选时存在未控制的心包积液、未控制的胸腔积液或临床上明显的中度腹腔积液； 5 5) 患有严重的未愈合伤口、活动期溃疡以及未经治疗的骨折； 6 6) 首次给药前6个月内出现临床有意义的消化道出血病史，或具有明确的胃肠道出血倾向（包括有出血危险的重度食管-胃底静脉曲张）； 7 7) 不能吞咽药片、吸收不良综合症或任何影响胃肠吸收的状况； 8 8) 目前患有≥3级（NCI-CTCAE v5.0）胃肠道或非胃肠道瘘管； 9 9) 根据CT/MRI检查，门静脉主干癌栓同时累及两侧门静脉分支或同时累及肠系膜上静脉，下腔静脉癌栓； 10 10) 有严重的心、脑血管疾病史： 首次给药前12月内出现纽约心脏病协会（NYHA）II级以上的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗死或脑血管意外或控制不良的心律失常（QTc间期≥480ms）； LVEF（左室射血分数）<50%； 药物难以控制的高血压（收缩压≥150mmHg和/或舒张压≥100mmHg）（基于≥2次测量获得的≥3个BP读数的平均值）； 曾经发生高血压危象或高血压脑病； 11 11) 具有其他明显的出血倾向或重大凝血障碍证据： 首次给药前4周内出现任何原因的临床显著的咯血或肿瘤出血； 首次给药前6个月内发生过血栓形成或栓塞事件（如：需要外科修复的主动脉瘤或外周动脉血栓形成；不可控制的深静脉血栓）； 首次给药前2周内使用出于治疗目的的抗凝治疗（低分子量肝素治疗除外）； 需要接受抗血小板治疗； 12 12) 首次给药前4周内接受过中大型手术治疗，但是不包括诊断性活检； 13 13) 已有中枢神经系统转移；如果怀疑时，需要进行颅脑和/或脊髓MRI扫描加以排除； 14 14) 首次给药前28天内（减毒）活疫苗接种史或者研究期间计划疫苗接种者，注射用季节性流感疫苗、新冠疫苗通常是灭活病毒疫苗并且允许在研究期间接种； 15 15) 存在免疫缺陷或首次给药前7天内，正在接受长期全身类固醇治疗（每日剂量超过10mg泼尼松或其他等疗效的糖皮质激素），或其他免疫抑制剂治疗； 16 16) 在过去2年内，患有需要全身性治疗的活动性自身免疫疾病（即免疫调节药物、皮质激素类药物或免疫抑制性药物），但以下情况除外： ？ 替代治疗（如甲状腺素、胰岛素或因肾上腺或垂体功能不全而接受的生理性皮质类固醇替代治疗）； ？ 控制良好的湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤表现的白癜风患者，且满足皮疹≤10%体表面积、过去12个月内无需全身药物治疗（包括但不限于激素、免疫抑制剂等）； 17 17) 曾患有明确的间质性肺病或非感染性肺炎的病史，除非是局部放疗引起； 18 18) 活动性结核患者，或入组前1年内接受过抗结核治疗者； 19 19) 在筛选时需要使用全身性抗菌、抗真菌或抗病毒治疗的任何严重的急、慢性感染，不包括病毒性肝炎； 20 20) 已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染病史；梅毒螺旋体抗体阳性；HCV抗体阳性且HCV-RNA阳性或大于正常值上限者； 21 21) 既往接受过实体器官移植者 22 22) 已知对任一试验用药品或任何已知辅料存在禁忌证或超敏反应病史者； 23 23) 妊娠或哺乳期女性，育龄期女性受试者或伴侣为育龄期女性的男性受试者不同意在研究期间和末次研究药物治疗后6个月内避孕者； 24 24) 经研究者判断不适合入组者。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:洛奈利单抗注射液 英文通用名:Rulonilimab Injection 商品名称:NA 剂型:注射液 规格:100mg/10ml 用法用量:iv，200mg/次 用药时程:每3周给药1次
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:甲磺酸仑伐替尼胶囊 英文通用名:Lenvatinib Mesilate Capsules 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:4mg 用法用量:口服，对于体重＜60kg的患者，推荐日剂量为8mg，每日一次；对于体重≥60kg的患者，推荐日剂量为12mg，每日一次。 用药时程:每日一次

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 第一部分（Ⅱ期） IRC基于RECIST1.1评价的ORR； 从首次给药至试验结束 有效性指标 2 第二部分（Ⅲ期） BICR基于RECIST1.1评价的PFS； 总生存期（OS）； 从首次给药至试验结束 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 第一部分（Ⅱ期） IRC基于RECIST1.1评价的PFS、DOR、DCR及1年PFS和OS率； 研究者根据RECIST1.1和mRECIST评价的ORR、PFS、DOR、DCR及1年PFS和OS率； 从首次给药至试验结束 有效性指标 2 第一部分（Ⅱ期） 总生存期（OS）； 评价F520联合仑伐替尼对肝细胞癌患者的不良事件/不良反应的发生例次及发生率，严重不良事件/严重不良反应的发生例次及发生率等； 评价F520的免疫原性 从首次给药至试验结束 有效性指标+安全性指标 3 第二部分（Ⅲ期） 研究者根据RECIST1.1评价的PFS； BICR、研究者根据RECIST1.1评价的ORR、DOR、DCR及1年和2年PFS和OS率； 从首次给药至试验结束 有效性指标 4 第二部分（Ⅲ期） 评价F520联合仑伐替尼对肝细胞癌患者的不良事件/不良反应的发生例次及发生率，严重不良事件/严重不良反应的发生例次及发生率等； 从首次给药至试验结束 安全性指标 5 第二部分（Ⅲ期） F520的免疫原性； 采用EORTC生活质量问卷（QLQ-C30），肝癌模快（QLQ-HCC18）评估的PRO。 从首次给药至试验结束 有效性指标+安全性指标 6 Ⅱ期/Ⅲ期 探索性终点： 探索生物标志物（包括但不限于肿瘤组织PD-L1、TMB、DNA和RNA层面分子特征、肿瘤免疫微环境等，外周血细胞因子、淋巴细胞亚群等）与疗效的相关性； 从首次给药至试验结束 有效性指标+安全性指标 7 Ⅱ期/Ⅲ期 探索性终点： 如数据允许，Ⅱ期血药浓度数据将用于群体药代动力学（PopPK）分析，表征在适应症患者中的PK特征，评价人体内暴露量与疗效和不良事件之间的关系。 从首次给药至试验结束 有效性指标+安全性指标

无 有

1	姓名	蔡建强	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010-67781331	Email	caijianqiang188@sina.com	邮政地址	北京市-北京市-北京市
	邮编	100021	单位名称	中国医学科学院肿瘤医院

2	姓名	周爱萍	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010-87788800	Email	zhouap1825@126.com	邮政地址	北京市-北京市-北京市
	邮编	100021	单位名称	中国医学科学院肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	中国医学科学院肿瘤医院	蔡建强	中国	北京市	北京市
2	中国医学科学院肿瘤医院	周爱萍	中国	北京市	北京市
3	河北中国医学科学院肿瘤医院	王宏光	中国	河北省	廊坊市
4	中国医学科学院肿瘤医院深圳医院	车旭	中国	广东省	深圳市
5	湖南省肿瘤医院	王伟	中国	湖南省	长沙市
6	四川大学华西医院	文天夫	中国	四川省	成都市
7	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	李志伟	中国	黑龙江省	哈尔滨市
8	广西医科大学附属肿瘤医院	吴飞翔	中国	广西壮族自治区	南宁市
9	蚌埠医学院第一附属医院	汪子书	中国	安徽省	蚌埠市
10	南昌大学第二附属医院	吴建兵	中国	江西省	南昌市
11	河北医科大学第四医院	彭利	中国	河北省	石家庄市
12	河南省肿瘤医院	黎海亮	中国	河南省	郑州市
13	安徽医科大学第二附属医院	张明军	中国	安徽省	合肥市
14	安徽医科大学第一附属医院	杜瀛瀛	中国	安徽省	合肥市
15	中国医学科学院北京协和医院	赵海涛	中国	北京市	北京市
16	南方医科大学南方医院	郭亚兵	中国	广东省	广州市
17	徐州市中心医院	刘勇	中国	江苏省	徐州市
18	湖北省肿瘤医院	张峰	中国	湖北省	武汉市
19	济宁医学院附属医院	王军业	中国	山东省	济宁市
20	四川省肿瘤医院	冯燮林	中国	四川省	成都市
21	北京肿瘤医院	邢宝才	中国	北京市	北京市
22	厦门大学附属第一医院	李佳艺	中国	福建省	厦门市
23	山东省肿瘤医院	赵磊	中国	山东省	济南市
24	安徽省立医院	荚卫东	中国	安徽省	合肥市
25	浙江大学医学院附属第一医院	白雪莉	中国	浙江省	杭州市
26	南京大学医学院附属鼓楼医院	沈洁	中国	江苏省	南京市
27	湖南省人民医院	王俊	中国	湖南省	长沙市
28	浙江省肿瘤医院	应杰儿	中国	浙江省	杭州市
29	宝鸡市中心医院	王钢	中国	陕西省	西安市
30	华中科技大学同济医学院附属协和医院	张涛	中国	湖北省	武汉市
31	复旦大学附属肿瘤医院	沈晔华	中国	上海市	上海市
32	吉林大学第一医院	李薇	中国	吉林省	长春市
33	华中科技大学同济医学院附属同济医院	张必翔	中国	湖北省	武汉市
34	中山大学孙逸仙纪念医院	陈亚进	中国	广东省	广州市
35	江西省肿瘤医院	魏小勇	中国	江西省	南昌市
36	天津市肿瘤医院	宋天强	中国	天津市	天津市
37	中国医科大学附属第一医院	曲秀娟	中国	辽宁省	沈阳市
38	河南省人民医院	仓顺东	中国	河南省	郑州市
39	北京清华长庚医院	黎功	中国	北京市	北京市
40	宜宾市第二人民医院	雷开键	中国	四川省	宜宾市
41	佳木斯市肿瘤结核医院（佳木斯市肿瘤医院）	孙红梅	中国	黑龙江省	佳木斯市
42	中山大学附属第一医院	沈顺利	中国	广东省	广州市
43	海南省人民医院	武金才	中国	海南省	海口市
44	重庆大学附属肿瘤医院	陈伟庆	中国	重庆市	重庆市
45	云南省肿瘤医院	黄明	中国	云南省	昆明市
46	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	潘宏铭	中国	浙江省	杭州市
47	郑州大学第一附属医院	秦艳如	中国	河南省	郑州市
48	中国医科大学附属盛京医院	戴朝六	中国	辽宁省	沈阳市
49	重庆医科大学附属第一医院	廖锐	中国	重庆市	重庆市
50	广西壮族自治区人民医院	刘天奇	中国	广西壮族自治区	南宁市
51	吉林大学第二医院	杨永生	中国	吉林省	长春市
52	山西省肿瘤医院	王育生	中国	山西省	太原市
53	中山大学肿瘤防治中心	徐立	中国	广东省	广州市
54	辽宁省肿瘤医院	张敬东	中国	辽宁省	沈阳市
55	临沂市肿瘤医院	李贞	中国	山东省	临沂市
56	河南科技大学第一附属医院	姚俊	中国	河南省	洛阳市
57	新疆医科大学附属肿瘤医院	王伯庆	中国	新疆维吾尔自治区	乌鲁木齐市
58	大连大学附属中山医院	李响	中国	辽宁省	大连市
59	济南市中心医院	孙美丽	中国	山东省	济南市
60	中国科学院大学宁波华美医院	朱德东	中国	浙江省	宁波市
61	武汉大学中南医院	周福祥	中国	湖北省	武汉市
62	赣州市肿瘤医院	蔡联明	中国	江西省	赣州市
63	甘肃省人民医院	郑宁刚	中国	甘肃省	兰州市
64	佛山市第一人民医院	冯芬	中国	广东省	佛山市
65	苏州大学附属第二医院	庄志祥	中国	江苏省	苏州市
66	淮安市第一人民医院	高勇	中国	江苏省	淮安市
67	赣南医学院第一附属医院	黄莉	中国	江西省	赣州市
68	惠州市中心人民医院	熊海林	中国	广东省	惠州市
69	广东医科大学附属医院	谢忠	中国	广东省	广州市
70	兰州大学第一医院	王文辉	中国	甘肃省	兰州市
71	新乡医学院第一附属医院	杨道坤	中国	河南省	新乡市
72	中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院	李东良	中国	福建省	福州市
73	重庆三峡中心医院	张力	中国	湖北省	武汉市
74	大连医科大学附属第二医院	高振明	中国	辽宁省	大连市
75	江苏省人民医院	束永前	中国	江苏省	南京市
76	大连大学附属中山医院	王若雨	中国	辽宁省	大连市
77	粤北人民医院	张国平	中国	广东省	韶关市
78	玉林市第一人民医院	林展	中国	广西壮族自治区	玉林市
79	聊城市人民医院	王思奎	中国	山东省	聊城市
80	常德市第一人民医院	杜阳峰	中国	湖南省	常德市
81	西安国际医学中心医院	韩国宏	中国	陕西省	西安市
82	南阳市第二人民医院	尹先哲	中国	河南省	南阳市
83	山东大学齐鲁医院	张宗利	中国	山东省	济南市
84	南阳市第一人民医院	张振	中国	河南省	南阳市
85	临沂市人民医院	翁桂香	中国	山东省	临沂市
86	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林省	长春市
87	襄阳市中心医院	易铁男	中国	湖北省	襄阳市
88	济宁市第一人民医院	于清清	中国	山东省	济宁市
89	临沂市中心医院（临沂市沂水中心医院）	张培良	中国	山东省	临沂市
90	亳州市人民医院	程刚	中国	安徽省	亳州市
91	安阳市肿瘤医院	崔东海	中国	河南省	安阳市
92	牡丹江市肿瘤医院	刘刚	中国	黑龙江省	牡丹江市
93	青岛大学附属医院	吕静	中国	山东省	青岛市
94	粤北人民医院	张国平	中国	广东省	韶关市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	修改后同意	2022-06-22
2	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2022-07-15
3	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2022-11-17
4	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2023-07-17

主动终止 （开发策略调整）

目标入组人数	国内: 696 ；
已入组人数	国内: 54 ；
实际入组总人数	国内: 54  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2022-12-21；
第一例受试者入组日期	国内：2022-12-30；
试验终止日期	国内：2023-11-13；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息