一、题目和背景信息
| 登记号 |
CTR20221620 |
| 相关登记号 |
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| 药物名称 |
AK104注射液
曾用名:
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| 药物类型 |
生物制品
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临床申请受理号
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企业选择不公示
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| 适应症 |
广泛期小细胞肺癌 |
| 试验专业题目 |
抗PD-1和CTLA-4双特异性抗体AK104联合西奥罗尼治疗一线含铂化疗联合PD1/PDL1抑制剂治疗方案失败的广泛期小细胞肺癌的Ib/II期临床研究 |
| 试验通俗题目 |
AK104联合西奥罗尼治疗一线含铂化疗联合PD1/PDL1抑制剂治疗方案失败的广泛期小细胞肺癌 |
| 试验方案编号 |
AK104-212 |
方案最新版本号
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1.0
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| 版本日期: |
2022-05-05 |
方案是否为联合用药 |
是 |
二、申请人信息
三、临床试验信息
1、试验目的
主要目的：
评估AK104联合西奥罗尼治疗一线含铂化疗联合PD1/PDL1抑制剂治疗方案失败的广泛期小细胞肺癌（Extensive stage small cell lung cancer，ES-SCLC）的有效性和安全性。
次要目的：
评估AK104、西奥罗尼的药代动力学（Pharmacokinetics, PK）；评估AK104联合治疗的免疫原性。
探索性目的：
探索外周血中ATRX基因突变与疗效的相关性；探索肿瘤组织样本中其他潜在的生物标志物与疗效的相关性。
2、试验设计
| 试验分类 |
安全性和有效性
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试验分期 |
其它
其他说明:Ib/II期
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设计类型 |
单臂试验
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| 随机化 |
非随机化
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盲法 |
开放
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试验范围 |
国际多中心试验
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3、受试者信息
| 年龄 |
18岁(最小年龄)至
75岁(最大年龄)
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| 性别 |
男+女
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| 健康受试者 |
无
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| 入选标准 |
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1
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自愿签署书面知情同意书
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2
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年龄≥18周岁且≤75周岁
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3
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东部肿瘤协作组织（ECOG）体能状况评分0或1
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4
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预期生存期≥3个月
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5
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按照美国退伍军人肺癌协会VALG分期，经组织学或细胞学证实的ES-SCLC
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6
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根据RECIST v1.1至少有1个可测量病灶，且该病灶适合反复准确测量；脑转移灶不可作为靶病灶
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7
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通过要求确定良好的器官功能（需要提供开始研究治疗前14天内的检查结果）
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8
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具有生育能力的女性受试者必须在首次用药前3天内进行尿液或血清妊娠检查（如尿液妊娠检查结果不能确认为阴性，需进行血清妊娠检查，以血清妊娠结果为准），且结果为阴性。如具有生育能力的女性受试者与未绝育的男性伴侣发生性行为，该受试者必须自筛选开始采取可接受的避孕方法，且必须同意在研究药物末次给药后的120天内持续使用采用避孕方法；关于在此时间点后是否停止避孕，应与研究者讨论
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9
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如未绝育的男性受试者与具有生育能力的女性伴侣发生性行为，该受试者必须自筛选开始至末次给药后的第120天采取有效的避孕方法；关于在此时间点后是否停止避孕，应与研究者讨论
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10
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受试者愿意而且能够遵守日程表规定的访视、治疗方案、实验室检查，及遵守研究的其他要求
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| 排除标准 |
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1
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除小细胞肺癌以外，受试者在入组前3年内患有其他恶性肿瘤。不排除患有其他恶性肿瘤通过局部治疗已治愈的受试者，例如基底或皮肤鳞状细胞癌、浅表膀胱癌、宫颈或乳腺原位癌
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2
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同时入组另一项临床研究，除非其为一项观察性、非干预性的临床研究或干预性研究的随访期
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3
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在首次给药前3周内接受最后一次系统性抗肿瘤治疗（化疗、免疫治疗、生物制剂治疗等）；首次给药前2周内针对非靶病灶进行了姑息性局部治疗；首次给药前2周内接受过非特异性免疫调节治疗（如白介素、干扰素、胸腺肽、肿瘤坏死因子等，不包括用于治疗血小板减少的IL-11）；首次给药前1周内曾接受具有抗肿瘤适应症的中草药或中成药
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4
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筛选期影像学显示肿瘤包绕重要血管或存在明显坏死、空洞，进入研究可能会引起出血风险
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5
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肿瘤侵犯周围重要脏器及血管（如心脏及心包、气管、食管、主动脉、上腔静脉等）或存在发生食管气管瘘或食管胸膜瘘风险
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6
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患有在过去两年内需要系统性治疗的活动性自身免疫性疾病（如使用改善病情药物、皮质类固醇、免疫抑制剂治疗）。替代治疗（如甲状腺素、胰岛素、或针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代治疗）不认为是一种系统性治疗
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7
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既往存在需要系统性糖皮质激素治疗的非感染性肺炎/间质性肺疾病病史或当前存在非感染性肺炎
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8
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存在脑干、脑膜转移、脊髓转移或压迫
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9
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存在活动性中枢神经系统（CNS）转移病灶；先前治疗过脑转移的受试者（如手术、放疗），如果治疗后临床稳定至少两周（从首次给予研究药物开始起计算），且研究药物给药前7天停用皮质类固醇激素，则允许入组；未经治疗的、无症状的脑转移受试者(即无神经系统症状，不需要皮质类固醇激素，没有任何脑转移灶的长径>1.5 cm，无明显脑转移灶周围水肿)可以入组
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10
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存在有临床症状或需要引流的胸腔积液、心包积液或腹水的受试者
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11
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当前存在未得到控制的合并疾病，包括但不限于失代偿性肝硬化、肾病综合征、重度活动性消化性溃疡病或胃炎，或会限制受试者依从研究要求或影响受试者提供书面知情同意能力的精神疾病/社会状况
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12
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首次给药前6个月内存在食管胃底静脉曲张，严重溃疡，伤口未愈，胃肠穿孔，腹瘘，胃肠梗阻，腹腔内脓肿或急性胃肠道出血病史
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13
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有严重出血倾向或凝血功能障碍病史；首次给药前1个月内存在具有显著临床意义的出血症状，包括但不限于消化道出血、咳血（定义为咳出或咯出≥1茶匙鲜血或小血块或只咳血无痰液，允许痰中带血者入组）、鼻腔出血（不包括鼻衄出血及回缩性涕血）；首次给药前10天内接受过持续的抗血小板或抗凝治疗
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14
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存在未缓解的先前抗肿瘤治疗产生的毒性，未缓解定义为未恢复至NCI CTCAE v5.0 0或1级（脱发除外）或未恢复至入选/排除标准中规定的水平。受试者存在不可逆毒性（如听力损失），但预期研究药物不会加重毒性反应，在与医学监查员沟通后可入组。对于患有2级神经病变的受试者，将在咨询医学监查员后逐个评估。放疗引起的远期毒性，经研究者判断不能恢复的受试者，在与医学监查员协商后，可能会被纳入研究
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15
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首次给药前4周内发生严重感染，包括但不局限于伴有需要住院治疗的合并症、败血症或严重肺炎；在首次给药前两周内接受过全身抗感染治疗（不包括乙型肝炎或丙型肝炎的抗病毒治疗）
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16
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不能吞咽药片、吸收不良综合症、或任何影响胃肠吸收的状况。活动性或既往有明确的炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻）病史
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17
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尿常规检查尿蛋白≥2+时，应进行24小时尿蛋白定量检查，如定量尿蛋白≥lg/24h不能入组，如尿蛋白≥2+未进行定量检查不能入组
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18
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存在免疫缺陷病史；人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体检测阳性者；当前正在长期使用系统性皮质类固醇激素或其他免疫抑制剂
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19
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已知存在活动性肺结核（TB），怀疑有活动性TB的受试者，需进行临床检查排除（如痰结核菌检查、胸片等）；已知的活动性梅毒感染
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20
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已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史
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21
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当前存在活动性乙型肝炎的受试者（HBsAg阳性且HBV-DNA超过1000拷贝/ml（200 IU/ml）或高于检测下限，以高者为准），对于患有乙型肝炎的受试者，要求在研究治疗期间接受抗乙肝病毒治疗；活动性的丙型肝炎受试者（HCV抗体阳性且HCV-RNA水平高于检测下限）
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22
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在首次给药前30天内进行过重大外科手术或发生严重外伤，或在首次给药后的30天内有重大外科手术计划者（由研究者决定）；在首次给药前3天内进行过较小的局部手术（不包括经外周静脉穿刺中心静脉置管术、静脉输液港置入术）
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23
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在首次给药前的30天内接种了活疫苗或减毒活疫苗，或计划在研究期间接种活疫苗或减毒活疫苗。允许使用灭活疫苗
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24
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已知对任何研究药物的任何成分过敏；已知对其他单克隆抗体产生严重超敏反应的病史
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25
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已知有精神疾病、药物滥用、酗酒或吸毒史
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26
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妊娠期或哺乳期女性
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27
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既往或当前存在任何疾病、治疗、实验室检查异常，可能会混淆研究结果，影响受试者全程参与研究，或参与研究可能不符合受试者的最佳利益
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28
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不受控制的代谢紊乱；或非恶性肿瘤导致的局部或全身性疾病；或肿瘤继发的疾病或症状，并可导致较高医学风险和/或生存期评价的不确定性，如肿瘤类白血病反应（白细胞计数>20×109/L）、恶液质表现（如已知的筛选前3个月体重减轻超过10%）等
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4、试验分组
| 试验药 |
| 序号 |
名称 |
用法 |
|
1
|
中文通用名:AK104注射液
英文通用名:NA
商品名称:卡度尼利单抗注射液
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剂型:注射液
规格:125mg/10ml/瓶
用法用量:10mg/kg，每3周一次，静脉滴注
用药时程:直至疾病进展、发生不可耐受的毒性或临床不可获益
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2
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中文通用名:西奥罗尼胶囊
英文通用名:Chiauranib capsule
商品名称:NA
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剂型:胶囊
规格:25mg
用法用量:50mg，每天1次，口服
用药时程:直至疾病进展、发生不可耐受的毒性或临床不可获益
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|
3
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中文通用名:西奥罗尼胶囊
英文通用名:Chiauranib capsule
商品名称:NA
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剂型:胶囊
规格:5mg
用法用量:35mg(2片5mg+1片25mg)，每天1次，口服
用药时程:直至疾病进展、发生不可耐受的毒性或临床不可获益
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| 对照药 |
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 |
| 序号 |
指标 |
评价时间 |
终点指标选择 |
| 1 |
有效性终点：基于RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR） |
按照方案规定完成肿瘤评估影像学检查时 |
有效性指标
|
| 2 |
不良事件的发生率及严重程度 |
首次给药起至最后一例完成治疗后30天 |
安全性指标
|
|
| 次要终点指标及评价时间 |
| 序号 |
指标 |
评价时间 |
终点指标选择 |
| 1 |
疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、至缓解时间（TTR）、无进展生存期（PFS）以及总生存期（OS） |
按照方案规定时间点 |
有效性指标
|
| 2 |
PK特征：AK104联合治疗后，个体受试者在不同时间点的AK104的血清药物浓度、西奥罗尼的血浆药物浓度 |
按照方案规定的采血点 |
有效性指标
|
| 3 |
免疫原性评估：出现可检测抗药抗体（ADA）的受试者数量和百分比 |
按照方案规定的采血点 |
有效性指标
|
|
6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、是否购买保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
| 1 |
姓名 |
程颖 |
学位 |
医学博士 |
职称 |
主任医师 |
| 电话 |
15044044052 |
Email |
chengying@csco.org.cn |
邮政地址 |
吉林省-长春市-高新技术开发区锦湖大路1066号吉林省肿瘤医院1号楼4楼 |
| 邮编 |
130102 |
单位名称 |
吉林省肿瘤医院 |
2、各参加机构信息
| 序号 |
机构名称 |
主要研究者 |
国家或地区 |
省（州） |
城市 |
| 1 |
吉林省肿瘤医院 |
程颖 |
中国 |
吉林省 |
长春市 |
| 2 |
湖南省肿瘤医院 |
邬麟 |
中国 |
湖南省 |
长沙市 |
| 3 |
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 |
王艳 |
中国 |
黑龙江省 |
哈尔滨市 |
| 4 |
郑州大学第一附属医院 |
李醒亚 |
中国 |
河南省 |
郑州市 |
| 5 |
山东省肿瘤医院 |
唐晓勇 |
中国 |
山东省 |
济南市 |
| 6 |
天津市肿瘤医院 |
赵路军 |
中国 |
天津市 |
天津市 |
| 7 |
上海市肺科医院 |
张鹏 |
中国 |
上海市 |
上海市 |
| 8 |
蚌埠医学院第一附属医院 |
王康武 |
中国 |
安徽省 |
蚌埠市 |
五、伦理委员会信息
| 序号 |
名称 |
审查结论 |
批准日期/备案日期 |
| 1 |
吉林省肿瘤医院医学伦理委员会 |
同意
|
2022-06-14 |
六、试验状态信息
1、试验状态
主动终止
（综合考虑受试者权益保障和临床开发的实际需求，申办方决定终止本研究，不涉及安全性原因。）
2、试验人数
| 目标入组人数 |
国内: 30 ；
国际: 42 ；
|
| 已入组人数 |
国内: 28 ；
国际: 36 ；
|
| 实际入组总人数 |
国内: 28 ；
国际: 36 ；
|
3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 |
国内：2022-11-22；
国际：2022-11-22；
|
| 第一例受试者入组日期 |
国内：2022-12-02；
国际：2022-12-02；
|
|
试验终止日期
|
国内：2024-07-31；
国际：2024-07-31；
|
七、临床试验结果摘要
| 序号 |
版本号 |
版本日期 |
| 1 |
1.0 |
2024-12-31 |
