登记号	CTR20221482
相关登记号
药物名称	注射用MK-2140
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤
试验专业题目	一项在复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤受试者中评价MK-2140有效性和安全性的II 期、开放性临床研究（waveLINE-004）
试验通俗题目	MK-2140单药治疗rrDLBCL的II期研究
试验方案编号	004-01	方案最新版本号	004-06
版本日期:	2023-02-22	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	陈爽	联系人座机	010-58609610	联系人手机号	15665901259
联系人Email	shuang.chen@merck.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-朝阳区容达路21号楼	联系人邮编	100102

主要目的：由 BICR 根据 Lugano 疗效评价标准评价 MK-2140 的客观缓解率。 次要目的：由 BICR 根据 Lugano 疗效评价标准评价 MK-2140 的缓解持续时间；评价 MK-2140 的安全性和耐受性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 复发性(a)或难治性(b)DLBCL；且且至少2线既往治疗后进展，自体SCT后进展或不适合自体SCT（c）。之前必须接受过多药治疗方案，包含烷化剂、蒽环类药物和抗CD20单克隆抗体（或，包含抗CD20单克隆抗体的多药化学免疫疗法）。 a.复发性疾病：根据Lugano疗效评价标准定义，总体缓解达到PR或CR后，从完成最近一次治疗起≥6个月出现疾病进展。 b.难治性疾病：最近一次治疗未达到CR或PR，或者根据Lugano疗效评价标准定义，总体缓解达到PR或CR后，从完成最近一次治疗起＜6个月内出现疾病进展。 c.不适合自体SCT，包括但不限于以下情况： -年龄>65岁 -有器官功能障碍或合并症，无法采用HDT或自体SCT -接受挽救治疗后无缓解（患有化疗难治性疾病） -拒绝自体SCT -无法成功采集外周血干细胞 注意：因毒性而终止既往治疗不视为一线治疗。 注意：允许既往接受过异基因造血干细胞移植。 注意：允许既往暴露于含MMAE的药物（例如，polatuzumab） 。 注意：既往SCT被视为一线治疗。 注：局部放疗不被视为一次治疗线。 2 根据WHO造血和淋巴组织肿瘤分类[Swerdlow, S. H., et al 2016]，通过既往活检组织学确诊为DLBCL，包括但不限于：DLBCL、NOS生发中心B细胞类型或活化B细胞类型；DLBCL腿型；EBV+DLBCL，NOS；富含T细胞组织细胞的DLBCL。MYC、BCL2和/或BCL6蛋白过表达而无重排的DLBCL也归类为DLBCL。还包括带有MYC、BCL2和/或BCL6重排的DLBCL（HGBL）。 3 a.有符合Lugano疗效评价标准的影像学可测量DLBCL，至少有1个淋巴结病灶（未放疗）的长轴>1.5 cm（不考虑短轴长度），和/或结外病灶的长轴和短轴≥1.0 cm。 和 b.筛选时BICR确认PET阳性疾病，定义为5分量表上4-5分。 4 在CAR-T治疗后疾病进展或不适合CAR-T细胞疗法。 注意：既往CAR-T被视为一线治疗。 5 由研究者判定的预期寿命至少为3个月。 6 男性或女性，在提供知情同意书时年满18岁（含）。 7 如果男性受试者同意在干预期间以及至少在研究干预末次给药后消除每种研究干预所需的时间内采取以下措施，则有资格参加研究。每次研究干预所需的持续避孕时间如下： MK-2140: 110天 禁止捐精 并且： 在通常和首选日常生活方式中节制异性性交（长期持续禁欲）并且同意保持禁欲。 或 除非确认为无精子症（输精管结扎或继发于医学原因[附件5]），否则必须同意使用避孕措施，详情如下： -同意当与一名目前尚未妊娠的WOCBP进行阴茎-阴道性交时，使用男性避孕套，且伴侣使用额外避孕方法。注意：伴侣在妊娠期或哺乳期的男性必须同意一直保持禁止阴茎-阴道性交的禁欲状态，或在每次阴茎-阴道插入时都使用男性避孕套。 -男性使用的避孕措施应与有关参加临床研究的避孕措施的当地法规相符。如果任何研究干预措施的当地避孕要求比上述要求更严格，则应遵循当地要求。 8 如果受试者为未妊娠或未哺乳女性，并且至少符合以下条件之一，则有资格参与本研究： 不是WOCBP 或 是WOCBP，并： -使用高效避孕方法（失败率< 1%每年），以低用户依赖性，或禁欲的异性交往作为他们首选和日常生活方式（长期和持续禁欲），如附件5所述，在干预期间以及至少在研究干预末次给药后为消除每种研究干预所需的时间。受试者同意不将卵子（卵细胞、卵母细胞）捐献给他人或冷冻/储存卵子用于生殖目的。每次研究干预所需的持续避孕时间如下： MK-2140 50天 研究者应评估与第一剂研究干预有关的避孕方法失败（即不依从性，最近开始使用）的可能性。女性使用避孕措施应符合当地有关参与临床研究避孕方法的规定。如果任何研究干预措施的当地避孕要求比上述要求更严格，则应遵循当地要求。 -在首次研究干预前24小时内（尿液试验）或72小时内（血清试验）必须进行高度敏感的妊娠试验（当地法规要求的尿液或血清）且结果为阴性。如果尿检不能确定为阴性（例如，结果不明确），则需要进行血清妊娠试验。在这种情况下，如果血清妊娠结果呈阳性，则必须剔除受试者。研究干预期间和之后的妊娠试验要求见第8.3.9节。 -在MK-2140研究干预期间和研究干预后至少20天内避免母乳喂养。 -病史、月经史和最近的性行为已经过研究者审查，以降低纳入未检测到早孕的女性的风险。 9 受试者（或法定代表）为研究提供了书面的知情同意。受试者也可以为FBR提供知情同意。但是，不参与FBR的受试者也可参与研究。 参见方案附件7中的国家/地区特定要求。 10 已提供了此前未经放疗的肿瘤病灶的存档肿瘤组织样本或新采集的穿刺或切除活检样本。有关肿瘤组织提交的详细信息请参见程序手册。有关各个国家/地区的要求，请参见附件7。 注意：必须在筛选前5年内采集存档组织。 注意：如无可用的肿瘤组织，受试者在与申办方协商后可能有资格入组本研究。 11 在C1D1开始前7天内评估的ECOG体能状态为0至2分。每个队列中ECOG体能状态为2分的受试者将被限制在20%。 12 具有方案表1所定义的充分器官功能。必须在开始研究干预前7天内采集标本。
排除标准	1 诊断为PMBCL。 2 在任何时间接受过实体器官移植。 3 患有具有临床意义（即活动性）的心血管疾病：脑血管意外/卒中（入组前< 6个月）、心肌梗死（入组前< 6个月）、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（纽约心脏病协会分类≥II级）、需要药物治疗的严重心律失常、动脉血栓栓塞、脑血管血栓栓塞（入组前< 6个月）、尽管接受了降压治疗但仍未得到控制的≥3级高血压（舒张压≥100mmHg或收缩压≥160 mmHg）；或显著的传导系统ECG异常，包括二度II型房室传导阻滞、三度房室传导阻滞或≥2级心动过缓，或需要药物治疗的严重心律失常。 注意：如果QTc间期（根据Fridericia公式）延长>480 ms，则排除受试者。 4 已知有肝硬化病史。 5 有心包积液或具有临床意义的胸腔积液。 6 基线周围神经病变>1级。 7 有第二种恶性肿瘤病史，除非已完成可能的治愈性治疗且2年内无恶性肿瘤的证据。 注意：时间要求不适用于成功接受皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、原位宫颈癌或其他原位癌根治性切除的受试者。 8 患有脱髓鞘型腓骨肌萎缩症。 9 从惰性淋巴瘤转化为DLBCL。 10 在既往接受过异基因SCT的受试者，发生急性GVHD或持续存在慢性GVHD证据（表现为≥2级血清胆红素、≥3级皮肤受累或≥3级腹泻或接受全身免疫抑制治疗/预防用于GVHD）。 11 既往接受过ROR1靶向治疗。 12 对任何研究干预成分有禁忌症。 13 在研究干预首次给药前4周内接受过系统性抗肿瘤治疗，包括试验用药物。 注意：受试者既往治疗引起的所有AE必须已经恢复到 ≤1级或基线水平。 注意：如果受试者曾接受过大手术，则在开始研究干预前受试者必须已从手术和/或任何手术并发症中充分恢复。 14 研究治疗干预开始前28天内接受过放疗。受试者必须已经从所有放疗相关毒性中恢复。 15 正在接受皮质类固醇治疗（泼尼松当量超过30 mg/天）。在C1D1前，泼尼松等效剂量必须保持稳定至少4周。 注：如果在C1D1前需要皮质类固醇治疗以控制淋巴瘤症状，则最多可给予100 mg/天泼尼松当量，最长持续5天。在皮质类固醇治疗开始前必须已经完成所有的肿瘤评估。 16 在首剂研究干预前30天内接种活疫苗或减毒活疫苗。允许接种灭活疫苗。 有关COVID-19疫苗的信息，请参阅第6.5节。 17 C1D1前7天内接受过CYP3A4强效抑制剂或诱导剂（包括伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑或伏立康唑），或预期在研究干预期间和研究干预末次给药后30天内需要长期使用CYP3A4强效抑制剂或诱导剂（见附件11）。 注意：对于需要抗真菌预防/治疗的受试者，可考虑口服氟康唑或艾沙康唑。棘白菌素类（例如卡泊芬净、阿尼芬净或米卡芬净）也是可接受的，但需知晓该类药物存在需要静脉给药的缺点。 18 目前正在参与或已经参与研究药物的研究，或在研究干预首剂给药前4周内使用过研究性器械。 注意：进入试验研究随访期的受试者可以参加，但需要在上一种试验药物末次给药4周后。 19 已知有活动性CNS淋巴瘤受累或淋巴瘤活动性CNS受累。如果既往CNS受累的受试者的CNS疾病处于影像学、细胞学（对于脑脊液疾病）和临床缓解期，则可入组研究。 20 具有需要全身性治疗的活动性感染。 21 有已知的HIV感染史。不需要开展HIV检测，除非当地卫生机构强制要求。参见方案附件7中的国家/地区特定要求。 22 已知有乙型肝炎病史（定义为HBsAg阳性）或已知的活动性丙型肝炎病毒（定义为检测到HCV RNA [定性]）感染。 注意：不需要开展乙型肝炎/丙型肝炎检测，除非当地卫生机构强制要求。参见附件7中的国家/地区特定要求。 23 由治疗研究者判定，存在可能会影响研究结果、妨碍受试者全程参与研究或不符合受试者的最佳利益的任何疾病、治疗或实验室异常的既往或当前证据。 24 有已知的精神病或药物滥用史，可能会影响受试者配合研究要求的能力。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:注射用MK-2140 英文通用名:MK-2140 for injection 商品名称:NA 剂型:冻干粉 规格:60mg/瓶 用法用量:2.5mg/kg ，静脉输注，Q3W 用药时程:直至符合一项终止治疗标准 2 中文通用名:注射用MK-2140 英文通用名:MK-2140 for injection 商品名称:NA 剂型:冻干粉 规格:60mg/瓶 用法用量:2.5mg/kg ，静脉输注，Q3W 用药时程:直至符合一项终止治疗标准 3 中文通用名:注射用MK-2140 英文通用名:MK-2140 for injection 商品名称:NA 剂型:冻干粉 规格:60mg/瓶 用法用量:2.25mg/kg ，静脉输注，Q3W 用药时程:直至符合一项终止治疗标准
对照药	序号 名称 用法 暂未填写此信息

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 由BICR根据Lugano疗效评价标准评估的ORR A组和B组：对每组前40例受试者接受治疗且已达到至少第24周缓解评估或在第24周前终止研究干预时仅针对无效性进行有效性期中分析。 仅A组：基于100例至少9个月随访的受试者进行评价。 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 缓解持续时间：从首次证实完全缓解或部分缓解直至疾病进展或因任何原因导致死亡的时间，以先发生者为准。 仅A组：基于100例至少9个月随访的受试者进行评价。 有效性指标 2 不良事件； 因不良事件而终止研究干预 A组和B组：将在有效性期中分析时对每组进行一次安全性期中分析。 仅A组：基于100例至少9个月随访的受试者进行评价。 仅B组：在有20例受试者完成1个周期治疗后进行首次安全性期中分析。 安全性指标

无 有

1	姓名	朱军	学位	博士	职称	主任医师
	电话	010-88196115	Email	zhujun3346@163.com	邮政地址	北京市-北京市-海淀区阜成路52号
	邮编	100142	单位名称	北京肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	北京肿瘤医院（组长机构）	宋玉琴	中国	北京市	北京市
2	天津市肿瘤医院	周世勇	中国	天津市	天津市
3	上海市东方医院	郭晔	中国	上海市	上海市
4	河南省肿瘤医院	周可树	中国	河南省	郑州市
5	湖南省肿瘤医院	周辉	中国	湖南省	长沙市
6	华中科技大学同济医学院附属协和医院	张利玲	中国	湖北省	武汉市
7	中山大学附属肿瘤医院	蔡清清	中国	广东省	广州市
8	复旦大学附属肿瘤医院	吕方芳	中国	上海市	上海市
9	吉林大学第一医院	白鸥	中国	吉林省	长春市
10	四川大学华西医院	邹立群	中国	四川省	成都市
11	Princess Margaret Cancer Centre	Kuruvilla,John	加拿大	ON	Toronto
12	Jewish General Hospital	Assouline,Sarit	加拿大	QC	MONTREAL
13	Clínica Alemana de Santiago	Díaz,Joaquín Andrés	智利	Region M. de Santiago	Vitacura
14	James Lind Centro de Investigación del Cáncer	Yanez Ruiz,Eduardo	智利	Araucania	Temuco
15	Fakultní nemocnice Brno Bohunice	Mayer,Jiri	捷克共和国	Brno-mesto	Brno
16	Vseobecna fakultni nemocnice v Praze	Trneny,Marek	捷克共和国	Praha 2	Praha 2
17	North Estonia Medical Centre Foundation	Ross,Mariken	爱沙尼亚	Harjumaa	Tallinn
18	Pitie Salpetriere University Hospital	Choquet,Sylvain	法国	Paris	Paris
19	Centre Hospitalier de la C？te Basque	Banos,Anne	法国	Pyrenees-Atlantiques	Bayonne
20	centre hospitalier lyon sud	Ghesquieres,Herve	法国	Rhone	Pierre Benite
21	Evangelismos General Hospital of Athens	Bouzani,Maria	希腊	Attiki	Athens
22	Sourasky Medical Center	Avivi,Irit	以色列	Tel Aviv	Tel Aviv
23	Rambam Health Care Campus	Fineman,Riva	以色列	Haifa	Haifa
24	Hadassah Medical Center	Lavie,David	以色列	Jerusalem	Jerusalem
25	Soroka Medical Center	Levi,Itai	以色列	Beer-sheva	Beer-sheva
26	Shaare Zedek Medical Center	Ofran,Yishai	以色列	Jerusalem	Jerusalem
27	IRCCS – AOU di Bologna	Zinzani,Pier Luigi	意大利	Bologna	Bologna
28	Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori	Corradini,Paolo	意大利	Lombardia	Milano
29	Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione Pascale	Pinto,Antonio	意大利	Campania	Napoli
30	Humanitas	Santoro,Armando	意大利	Milano	Rozzano
31	Samsung Medical Center	Kim,Won Seog	韩国	Seoul	Seoul
32	Severance Hospital, Yonsei University Health System	Kim,Jin Seok	韩国	Seoul	Seoul
33	Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet	Fossa,Alexander	挪威	Oslo	Oslo
34	Haukeland Universitetssjukehus	Bjornevik,Anne Turid	挪威	Hordaland	Bergen
35	Uniwersytecki Szpital Kliniczny im. Jana	Wrobel,Tomasz Tomasz	波兰	Dolnoslaskie	Wroclaw
36	Pratia Onkologia Katowice	Grosicki,Sebastian	波兰	Slaskie	Katowice
37	Szpitale Pomorskie Sp. z o. o.	Knopinska-Posluszny,Wanda	波兰	Pomorskie	Gdynia
38	Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Sklodowskiej-Curie - Panstwowy Instytut Badawczy w Warszawie	Paszkiewicz-Kozik,Ewa	波兰	Mazowieckie	Warszawa
39	Szpital Specjalistyczny im. Ludwika Rydygiera w Krakowie	Grabowska,Barbara	波兰	Malopolskie	Krakow
40	Moscow City Clinical Hospital S.P. Botkin	Vorobyev,Vladimir	俄罗斯联邦	Moskva	Moscow
41	GBUZ LOKB	Uspenskaya,Olga Semenovna	俄罗斯联邦	Leningradskaya oblast	Saint-Petersburg
42	Republican Clinical Oncology Dispensary	Mikhaylova,Nadezhda Vasilievna	俄罗斯联邦	Tatarstan, Respublika	Kazan
43	Saint Petersburg State Budgetary Healthcare Institution City Clinical Hospital No.31	Medvedeva,Nadezhda	俄罗斯联邦	Sankt-Peterburg	St Petersburg
44	The National Medico-Surgical Center N.I. Pirogov	Melnichenko,Vladimir Ya.	俄罗斯联邦	Moskva	Moscow
45	GBUZ Republican Clinical Oncological Dispensary	Valiakhmetova,Chulpan Khusaenovna	俄罗斯联邦	Baskortostan, Respublika	Ufa
46	Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz	Cordoba Mascu？ano,Raul	西班牙	Madrid, Comunidad de	Madrid
47	Instituto Catalan de Oncologia - Hospital Duran i Reynals	Gonzalez Barca,Eva	西班牙	Sevilla	SEVILLA
48	Hospital Universitario de Salamanca - Complejo Asistencial Universitario de Salamanca	Martin García-Sancho,Alejandro	西班牙	Castilla y Leon	Salamanca
49	Hospital Universitari Vall d'Hebron	Abrisqueta Costa,Pablo	西班牙	Barcelona	Barcelona
50	Sk？nes Universitetssjukhus Lund	Jerkeman,Mats	瑞典	Skane lan	LUND
51	Akademiska sjukhuset	Enblad,Gunilla	瑞典	Uppsala lan	Uppsala
52	Karolinska Universitetssjukhuset Solna	Ekstrom. Smedby,Karin	瑞典	Stockholms lan	Solna
53	Phramongkutklao Hospital	Numbenjapon,Tontanai	泰国	Krung Thep Maha Nakhon	Bangkok
54	Faculty of Medicine Siriraj Hospital	Khuhapinant,Archrob	泰国	Krung Thep Maha Nakhon	Bangkok
55	Maharaj Nakorn Chiang Mai Hospital	NORASETTHADA,Lalita	泰国	Chiang Mai	Chiang Mai
56	Ankara Universitesi Tip Fakultesi Hastanesi	Ozcan,Muhit	土耳其	Ankara	Ankara
57	Hacettepe Universite Hastaneleri	Goker,Hakan	土耳其	Ankara	Ankara
58	Dokuz Eylul Universitesi Hastanesi	Demirkan,Fatih	土耳其	Izmir	izmir
59	Ondokuz May？s Universitesi	Turgut,Mehmet	土耳其	Samsun	Samsun
60	Karadeniz Teknik Universitesi Tip Fakultesi	Sonmez,Mehmet	土耳其	Trabzon	TRABZON
61	Mega Medipol	Sevindik,Omur Gokmen	土耳其	Istanbul	Istanbul
62	National Cancer Institute	Kriachok,Iryna Anatoliivna	乌克兰	Kyivska oblast	Kyiv
63	Communal non-profit enterprise	Glushko,Nataliia	乌克兰	Ivano-Frankivska oblast	Ivano-Frankivsk
64	Cherkasy Regional Oncology Dispensary	Nogaieva,Larysa	乌克兰	Cherkaska oblast	Cherkassy
65	University of Michigan	Karimi,Yasmin	美国	Ann Arbor	Ann Arbor
66	Innovative Clinical Research Institute	Mazumder,Amitabha	美国	Pasadena	Pasadena
67	Massachusetts General Hospital	Abramson,Jeremy	美国	Boston	Boston
68	Georgetown University Medical Center	Dunleavy,Kieron	美国	Washington	Washington
69	Northside Hospital	Solomon,Scott	美国	Atlanta	Atlanta
70	University of Chicago Medical Center	Kline,Justin	美国	Chicago	Chicago
71	The James Cancer Hospital and Solove Research Institute at The Ohio State University Comprehensive Cancer Center	Sawalha,Yazeed	美国	Columbus	Columbus
72	Saint Louis University Cancer Center	Goyal,Sagun Desai	美国	St Louis	St Louis
73	University of Maryland	Lee,Seung Tae	美国	Baltimore	Baltimore
74	AHN West Penn Hospital	Khan,Cyrus	美国	Pittsburgh	Pittsburgh
75	Atlantic Health System	Farber,Charles	美国	Morristown	Morristown
76	New York Medical College	Cairo,Mitchell S	美国	Valhalla	Valhalla
77	Karmanos Cancer Institute	Modi,Dipenkumar	美国	Detroit	Detroit
78	University of Cincinnati Medical Center	Latif,Tahir	美国	Cincinnati	Cincinnati
79	Mount Sinai Doctors Dermatology	Sundaram,Suchitra	美国	New York	New York
80	Advanced Research	Sawhney,Sumit	美国	Tamarac	Tamarac
81	University Hospitals Cleveland Medical Center	Metheny,Leland	美国	Cleveland	Cleveland
82	Franciscan St. Francis Health	Mensah,Felix	美国	Indianapolis	Indianapolis
83	St. Joseph Hospital	Byun,Timothy	美国	Orange	Orange
84	Avera Cancer Institute- Research	Ferro Valdes,Roberto A	美国	Sioux Falls, SD	Sioux Falls, SD
85	MEDICAL COLLEGE OF WISCONSIN	Shah,Nirav N.	美国	Milwaukee	Milwaukee
86	Perlmutter Cancer Center at NYU Langone Hospital – Long Island	Braunstein,Marc Marc	美国	Mineola	Mineola
87	浙江大学医学院附属第一医院	蔡真	中国	浙江省	杭州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2022-06-08
2	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2023-01-09
3	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2023-04-17

进行中 （招募完成）

目标入组人数	国内: 25 ； 国际: 140 ；
已入组人数	国内: 29 ； 国际: 140 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2022-08-08；     国际：2022-01-08；
第一例受试者入组日期	国内：2022-08-17；     国际：2022-03-21；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息