登记号	CTR20221466
相关登记号
药物名称	重组人源化PD-L1/CTLA4双特异性单域抗体Fc融合蛋白注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	晚期非小细胞肺癌
试验专业题目	KN046联合阿昔替尼在晚期非小细胞肺癌患者中II期临床研究
试验通俗题目	评估KN046联合阿昔替尼在晚期非小细胞肺癌患者中的有效性、安全性和耐受性开放标签、多中心II期临床研究
试验方案编号	KN046-209	方案最新版本号	V3.0
版本日期:	2023-01-10	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1
联系人姓名	相雪雨	联系人座机	010-59815002	联系人手机号	15506295188
联系人Email	xueyuxiang@alphamabonc.com	联系人邮政地址	江苏省-苏州市-江苏省苏州市工业园区方洲路175号	联系人邮编	245110

主要研究目的: 通过经确认的客观缓解率（ORR）评价KN046联合阿昔替尼在PD-L1阳性晚期非小细胞肺癌患者中的抗肿瘤活性。 次要目的：评价其他疗效参数，包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）等；评价KN046联合阿昔替尼的安全性和耐受性。 探索性目的：探索生物标志物（包括但不限于PD-L1 表达、肿瘤突变负荷 [TMB]、T 细胞炎症基因表达谱 [GEP]）和临床疗效的相关性。

试验分类	其他     其他说明:有效性、安全性和耐受性	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 受试者能够理解知情同意书，自愿参与并签署知情同意书 2 男女不限，年满18周岁或以上 3 经组织学或细胞学证实的不能手术切除且不能接受根治性放化疗的局部晚期（IIIB/IIIC期）及 IV 期（根据国际抗癌联盟/美国癌症联合委员会癌症分期系统第八版） 非小细胞肺癌 4 队列A：经中心实验室确认的PD-L1+（TPS≥1%）；允许采用本地实验室检测的PD-L1阳性结果用于入排审核，但受试者在筛选期需要提交肿瘤样本切片用于中心实验室复核PD-L1阳性结果。队列B：愿意提供首次用药前 2年内存档或新鲜获取的肿瘤组织切片。 5 受试者 EGFR 突变和 ALK 易位状况必须均为阴性（鳞癌受试者EGFR/ALK 基因突变状态未知者不强制要求检测）。已知有其他获批靶向药物治疗的驱动基因也不能入组 6 队列A：未曾进行过针对局部晚期/转移性NSCLC的系统性治疗。允许患者既往接受过新辅助、辅助化疗或根治性放化疗，在完成前述治疗至少6个月后出现疾病进展；队列B：既往接受一线或二线抗PD-(L)1等免疫检查点抑制剂治疗后进展。对于新辅助和辅助阶段使用抗 PD-(L)1 等药物治 7 根据 RECIST v1.1，基线至少有一个可测量病灶 8 ECOG 评分为 0 或 1分 9 该试验首次给药前 7 天内评估的器官功能满足以下标准： 血液学（入组前14天内未输血、未使用造血刺激因子类药物纠正)： ANC≥1.5 x 109/L；血红蛋白≥9 g/dL；血小板≥100 x 109/L；白细胞计数（WBC）≥4.0×109/L并且≤15×109/L； 肾功能： 血清肌酐≤1.5倍正常值上限（ULN）或肌酐清除率≥60 mL/min（根据Cockcroft-Gault 方法计算，详见附录7）；尿常规测得的尿蛋白2+。如果尿蛋白≥2+，则 24 小时尿蛋白 <1.0 g/24 小时； 肝功能： 总胆红素≤1.5 x ULN（Giltert’s综合征的患者≤3 x ULN）；ALT/AST≤2.5 x ULN（肝转移的患者≤5.0 x ULN ）； 凝血功能：INR 或PT≤1.5 x ULN aPTT≤1.5 x ULN； 10 左心室射血分数（LVEF） ≥ 50%（ECHO或MUGA评估） 11 预期寿命≥ 3个月 12 具有生育能力的女性受试者在首次给药前 7 天内血清妊娠试验必须为阴性
排除标准	1 未经治疗的中枢神经系统转移 2 之前接受过免疫检查点抑制剂，包括但不限于抗 PD-1、PD-L1、CTLA-4、LAG3 药物或其他免疫检查点抑制剂；之前接受过VEGF或VEGFR信号通路单靶点/多靶点抑制剂或单抗治疗 3 患者在本试验首次给药前4周内因任何原因接受过重大手术 4 符合以下标准的放射治疗史，且未能从放疗的毒性/并发症恢复至NCI-CTCAE≤1级（脱发和疲劳除外） 1）胸部放疗：首次用药前24周内>30 Gy的胸部放射者； 2）非胸部放疗：首次用药前4周内>30 Gy的非胸部放射治疗者。 3）首次用药前2周内接受≤30 Gy的姑息性放疗者 允许为控制症状而进行的姑息性放疗，必须在研究药物开始治疗前至少2周完成 5 本试验首次给药前 4 周或小于5个药物半衰期时间（不少于 2 周）（以较短者为准）内，接受其他试验药物的研究或治疗 6 首次用药前2周内用过抗肿瘤疫苗、抗肿瘤中药或其他具有免疫刺激作用的抗肿瘤药治疗 7 首次给药前14天内需要连续7天接受系统性皮质激素（≥10 mg/天强的松，或等当量的其他皮质激素）或免疫抑制剂治疗；除外吸入或局部应用激素，或因肾上腺功能不全而接受生理替代剂量的激素治疗；允许短期（≤7天）皮质类固醇用于预防（例如，造影剂过敏）或治疗非自身免疫病症（例如，由接触过敏原引起的迟发型超敏反应） 8 在本试验首次给药前28 天内接种疫苗，除外接种灭活疫苗 9 患有间质性肺病，或有需要口服或静脉注射糖皮质激素以协助治疗的肺炎病史 10 经过规范的降压治疗后仍未能控制的高血压（休息状态下的血压≥150/95 mmHg） 11 既往或目前患有自身免疫性疾病，包括但不限于 Crohn’s 病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、结节病、 Wegener 综合征（多血管炎的肉芽肿病、 Graves'病、类风湿关节炎、下垂体炎、眼色素层炎）、自身免疫性肝炎、系统性硬化病（硬皮病等）、桥本氏甲状腺炎（例外情况见下文）、自身免疫性血管炎、 自身免疫性神经病变（Guillain-Barre 综合征）等 12 首次给药前 5 年内合并其他恶性肿瘤，除外已治愈的皮肤鳞癌、基底细胞癌、非肌层浸润性膀胱癌、局限性低危前列腺癌（定义为阶段≤T2a、格里森评分≤6 分和前列腺癌诊断时 PSA≤10ng/mL（如测量）的患者接受过根治性治疗且无前列腺特异性抗原（PSA）生化复发者可参与本研究）、原位宫颈/乳腺癌 13 患有未受控的合并症，包括但不限于： 活动性 HBV 或 HCV 感染； 已知的 HIV 感染或已知的获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 病史； 活动性结核病； 本试验首次给药前 4 周内存在需要全身使用抗生素≥7 天的活动性感染； 伴有未控制的需要反复（一月一次或更加频繁）引流的胸腔积液、心包积液或腹腔积液的受试者; 具有临床意义的（即活动性）心血管疾病; 本试验首次给药前 4 周内通过医疗干预未能控制的≥3 级活动性出血； 需要使用华法林长期抗凝治疗的受试者（允许因维持静脉通路装置通畅而进行的预防性抗凝； 需要长期抗血小板治疗（如：负荷剂量的阿司匹林或氯吡格雷；或维持剂量阿司匹林≥100 mg/天；或维持剂量氯吡格雷≥75 mg/天）; 严重的、不愈合的伤口、溃疡或骨折 14 肿瘤已侵犯重要血管或经研究者判断患者肿瘤在治疗期间有极高可能侵袭重要血管而引起大出血的情况 15 存在胃肠道功能受损或胃肠道疾病从而可能显著改变阿昔替尼的吸收，包括但不限于： 无法服用口服药物； 既往接受过影响吸收的外科手术，包括全部/部分胃切除术； 吸收不良综合征、无法控制的恶心、呕吐、腹泻等 16 目前使用或预期需要在试验首次给药前 14天内使用已知为强效 CYP3A4/5 抑制剂或 CYP3A4/5 诱导剂的药物或食物，（例如，葡萄柚汁或葡萄柚/葡萄柚相关柑橘类水果（例如，橙子、柚子）、酮康唑、咪康唑等）。局部使用这些药物（如适用），例如 2% 酮康唑乳膏是允许的 17 当前使用或预期需要在入组前14 天内或之后使用已知为强 CYP3A4/5 诱导剂的药物，例如苯巴比妥、利福平等 18 既往治疗（包括任何既往试验性治疗）相关的毒性未恢复至 CTCAE≤1 级（NCI-CTCAE v5.0）或基线，但任何级别的脱发除外 19 既往曾进行异基因造血干细胞移植或实体器官移植 20 已知存在对抗体药物的严重超敏反应（≥3级 NCI-CTCAE v5.0）、任何严重药物超敏史（例如免疫介导的肝毒性、免疫介导的血小板减少症或贫血）；或已知对研究药物或其任何辅料过敏 21 妊娠或哺乳期女性 22 研究者认为患者存在影响本试验安全性或有效性评估或治疗依从性的其他医学状况。这些包括但不限于精神疾病、酗酒、吸毒或药物滥用

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:重组人源化PD-L1/CTLA4双特异性单域抗体Fc融合蛋白注射液 英文通用名:Recombinant Humanized PDL1/CTLA-4 Bispecific Domain Antibody Fc Fusion Protein for Injection 商品名称:NA 剂型:注射液 规格:40mg/1.6ml/支 ；300mg/12ml/支 用法用量:KN046 静脉注射，每三周一次，每次5mg/kg,每次输注持续时间不应少于90分钟（建议90-120分钟完成输注）。若出现输液反应的患者，则下次输注时间可进一步延长至120-180分钟并给与预处理。 用药时程:直至出现研究者根据 RECIST v1.1判断的疾病进展、临床进展、不可接受的毒性、KN046 治疗满35剂、开始新的系统性抗肿瘤治疗、死亡、失访、主动退出或本研究结束，以先发生者为准。 2 中文通用名:重组人源化PD-L1/CTLA4双特异性单域抗体Fc融合蛋白注射液 英文通用名:Recombinant Humanized PDL1/CTLA-4 Bispecific Domain Antibody Fc Fusion Protein for Injection 商品名称:NA 剂型:注射液 规格:300mg/12ml/瓶 用法用量:KN046 静脉注射，每三周一次，每次5mg/kg,每次输注持续时间不应少于90分钟（建议90-120分钟完成输注）。若出现输液反应的患者，则下次输注时间可进一步延长至120-180分钟并给与预处理。 用药时程:直至出现研究者根据 RECIST v1.1判断的疾病进展、临床进展、不可接受的毒性、KN046 治疗满35剂、开始新的系统性抗肿瘤治疗、死亡、失访、主动退出或本研究结束，以先发生者为准。 3 中文通用名:重组人源化PD-L1/CTLA4双特异性单域抗体Fc融合蛋白注射液 英文通用名:Recombinant Humanized PDL1/CTLA-4 Bispecific Domain Antibody Fc Fusion Protein for Injection 商品名称:NA 剂型:注射液 规格:40mg/1.6ml/瓶 用法用量:KN046 静脉注射，每三周一次，每次5mg/kg,每次输注持续时间不应少于90分钟（建议90-120分钟完成输注）。若出现输液反应的患者，则下次输注时间可进一步延长至120-180分钟并给与预处理。 用药时程:直至出现研究者根据 RECIST v1.1判断的疾病进展、临床进展、不可接受的毒性、KN046 治疗满35剂、开始新的系统性抗肿瘤治疗、死亡、失访、主动退出或本研究结束，以先发生者为准。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:阿昔替尼片 英文通用名:Axitinib Tablets 商品名称:Inlyta 剂型:片剂 规格:1mg/片；5mg/片 用法用量:阿昔替尼 5 mg在每日早晚的同一时间口服，即每日给药两次 用药时程:连续给药直至疾病进展或不可耐受的毒性 2 中文通用名:阿昔替尼片 英文通用名:Axitinib Tablets 商品名称:Inlyta/英立达 剂型:片剂 规格:5mg/片 用法用量:阿昔替尼 5 mg在每日早晚的同一时间口服，即每日给药两次 用药时程:连续给药直至疾病进展或不可耐受的毒性

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 客观缓解率（ORR）, 研究者根据 RECIST v1.1评估的经确认最佳总疗效（BOR）为 CR 或 PR的患者比例 54周内每6周（±7天），54周之后每9周（±7天）进行肿瘤评估 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 根据 1.1标准，评估缓解持续时间、疾病控制率Recist、临床获益率、反应时间、无进展生存期、总生存期。 54周内每6周（±7天），54周之后每9周（±7天）进行肿瘤评估 有效性指标 2 治疗期不良事件（TEAE）的发生率和严重程度（按照 NCI-CTCAE 5.0 版分级），实验室检查异常及体格检查的异常。 从受情同意书之日起至最后一次用药后的 30 天或受试者开始新的抗肿瘤试者首次签署知治疗之日，以先发者为准； 严重不良事件或与治疗相关的不良事件收集至末次用药后90天。 安全性指标

有 有

1	姓名	张力	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13902282893	Email	zhangli@sysucc.org.cn	邮政地址	广东省-广州市-广东省广州市东风路 651 号
	邮编	510060	单位名称	中山大学肿瘤防治中心

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	中山大学肿瘤防治中心	张力	中国	广东省	广州市
2	安徽医科大学第二附属医院	赵卉	中国	安徽省	合肥市
3	山东第一医科大学附属肿瘤医院（山东省肿瘤防治研 究院、山东省肿瘤医院）	孟祥姣	中国	山东省	济南市
4	临沂市肿瘤医院	石建华	中国	山东省	临沂市
5	南昌大学第二附属医院	刘安文	中国	江西省	南昌市
6	烟台毓璜顶医院（青岛大学 附属烟台毓璜顶医院）	张良明	中国	山东省	烟台市
7	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	方勇	中国	浙江省	杭州市
8	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	刘宝刚	中国	黑龙江省	哈尔滨市
9	北京肿瘤医院	方健	中国	北京市	北京市
10	福建省肿瘤医院	庄武	中国	福建省	福州市
11	华中科技大学同济医学院附属协和医院	孟睿	中国	湖北省	武汉市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2022-05-11
2	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2023-03-06

进行中 （招募中）

目标入组人数	国内: 54 ；
已入组人数	国内: 30 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2022-07-26；
第一例受试者入组日期	国内：2022-08-08；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息