一、题目和背景信息
| 登记号 |
CTR20221153 |
| 相关登记号 |
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| 药物名称 |
AK112注射液
曾用名:
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| 药物类型 |
生物制品
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临床申请受理号
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企业选择不公示
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| 适应症 |
转移性结直肠癌 |
| 试验专业题目 |
AK112联合或不联合AK117在转移性结直肠癌中的II期临床研究 |
| 试验通俗题目 |
AK112联合或不联合AK117在转移性结直肠癌中的II期临床研究 |
| 试验方案编号 |
AK112-206 |
方案最新版本号
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V1.0
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| 版本日期: |
2022-03-26 |
方案是否为联合用药 |
是 |
二、申请人信息
三、临床试验信息
1、试验目的
主要目的：
第一部分：评估 AK112+化疗联合或不联合AK117一线治疗转移性结直肠癌的安全性和有效性。
第二部分：评估AK112联合或不联合AK117治疗既往有放疗史的转移性结直肠癌的安全性和有效性。
次要目的：
1.评估AK112联合或不联合AK117治疗转移性结直肠癌患者时的药代动力学（pharmacokinetics, PK）。
2.评估AK112联合或不联合AK117治疗转移性结直肠癌患者时的免疫原性。
3.评估受试者肿瘤组织中PD-L1表达与药物疗效的相关性。
探索性目的：
1.探索手术R0切除率和完全病理缓解率（第一部分） 。
2.探索肿瘤组织中潜在的生物标志物，这些生物标志物可能（1）前瞻性确定或预测最有可能对研究药物治疗产生应答的患者；（2）其他与研究治疗反应、 耐药机制和/或疾病状态的关联。
3.探索患者血清VEGF水平基于基线的变化情况与疗效的相关性。
2、试验设计
| 试验分类 |
安全性和有效性
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试验分期 |
II期
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设计类型 |
平行分组
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| 随机化 |
随机化
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盲法 |
开放
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试验范围 |
国内试验
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3、受试者信息
| 年龄 |
18岁(最小年龄)至
75岁(最大年龄)
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| 性别 |
男+女
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| 健康受试者 |
无
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| 入选标准 |
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1
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自愿签署书面ICF。
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2
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入组时年龄≥18周岁，≤75周岁。
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3
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东部肿瘤协作组织（ECOG）体能状况评分为0或1。
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4
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预期生存期≥3个月。
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5
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经组织学或细胞学确诊的转移性结直肠腺癌受试者。
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6
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第一部分：受试者为不适合根治性手术切除或局部治疗、既往未接受过系统性抗肿瘤治疗的同时性转移（确诊时发现转移）的结直肠癌患者。
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7
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第二部分：受试者既往接受过针对结直肠癌原发灶或转移灶的放疗；既往仅接受过 2-4线的系统性治疗。
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8
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根据 RECIST v1.1，至少有一个可测量病灶。注：脑转移病灶不可以作为靶病灶； 放疗后病灶不可以作为靶病灶，除非影像学证明明确进展。
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9
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受试者需同意提供足够的新鲜活检或存档期限不超过6个月的未染色的肿瘤组织FFPE 病理切片。
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10
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确定良好的器官功能：血液学、肾脏、肝脏、凝血功能、心功能。
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11
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研究期间及末次给药后120天内能够有效避孕。
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12
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受试者愿意而且能够遵守日程表规定的访视、治疗方案、实验室检查，及遵守研究的其他要求。
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| 排除标准 |
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1
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已知 MSI-H 或 dMMR 的患者。
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2
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既往（3年内）或同时患有其他恶性肿瘤，除外已治愈的局部肿瘤（如基底细胞皮肤癌、鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌、宫颈原位癌等）。
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3
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在首次研究给药前 4 周内参加过试验性药物的治疗或使用过试验性器械。
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4
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首次给药前 2 周内针对非靶病灶进行了姑息性局部治疗； 首次给药前 2 周内接受过非特异性免疫调节治疗（如白介素、干扰素、胸腺肽等，不包括用于治疗血小板减少的 IL-11）；首次给药前 1 周内曾接受具有抗肿瘤适应症的中草药或中成药。
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5
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既往接受过免疫治疗，包括免疫检查点抑制剂（如：抗 PD-1 抗体、抗 PD-L1抗体、抗 CTLA-4 抗体等）、免疫检查点激动剂（如：ICOS、CD40、 CD137、GITR、 OX40 抗体等） 、 免疫细胞治疗等任何针对肿瘤免疫作用机制的治疗。
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6
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患有在过去两年内需要系统性治疗的活动性自身免疫性疾病。
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7
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活动性或既往有明确的炎症性肠病病史。
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8
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存在免疫缺陷病史； HIV 抗体检测阳性者； 当前正在长期使用系统性皮质类固醇激素或其他免疫抑制剂。
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9
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已知存在活动性肺结核（TB） ， 怀疑有活动性 TB 的受试者， 需进行临床检查排除； 已知的活动性梅毒感染。
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10
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已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史。
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11
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既往存在需要系统性糖皮质激素治疗的非感染性肺炎/间质性肺疾病病史或当前存在非感染性肺炎。
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12
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首次给药前 4 周内发生严重感染； 在首次给药前两周内接受过全身抗感染治疗的活动性感染（不包括乙型肝炎或丙型肝炎的抗病毒治疗） 。
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13
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当前存在活动性乙型肝炎的受试者（HBsAg 阳性且 HBV-DNA 超过 1000 拷贝/ml（200 IU/ml） 或高于检测下限， 以高者为准） 。 注： 对于患有乙型肝炎的受试者， 要求在研究治疗期间接受抗乙肝病毒治疗。
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14
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活动性的丙型肝炎受试者（HCV 抗体阳性且 HCV-RNA 水平高于检测下限） 。
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15
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在首次给药前 30 天内进行过重大外科手术或发生严重外伤， 或在首次给药后的 30 天内有重大外科手术计划者（由研究者决定） ； 在首次给药前 3 天内进行过较小的局部手术 。
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16
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存在活动性中枢神经系统（CNS） 转移病灶。
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17
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已知存在脑干、 脑膜转移、 脊髓转移或压迫。
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18
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存在有临床症状或需要反复引流的胸腔积液、 心包积液或腹水的受试者。
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19
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存在吞咽困难或吞咽药物困难者。
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20
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当前存在未得到控制的内科合并疾病。
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21
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既往存在心肌病、 恶性心律失常病史。 首次给药前 12 个月内存在需住院治疗的心血管疾病； 首次给药前 6 个月内存在胃肠 道穿孔等；首次给药前6个月内发生过任何动脉血栓栓塞事件， 脑血管意外， 高血压危象或高血压脑病。
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22
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当前存在显著的胃肠梗阻的影像学或临床表现
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23
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有严重出血倾向或凝血功能障碍病史； 筛选期影像学显示肿瘤包绕重要血管或存在明显坏死、 空洞，会引起出血风险。
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24
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肿瘤侵犯周围重要脏器及血管，存在发生瘘等风险的受试者。
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25
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既往抗肿瘤治疗毒性未缓解。
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26
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在首次给药前的 30 天内接种了活疫苗， 或计划在研究期间接种活疫苗。
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27
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已知对任何研究药物的任何成分过敏； 已知对其他单克隆抗体产生严重超敏反应的病史。
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28
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已知有精神疾病、 药物滥用、 酗酒或吸毒史。
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29
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妊娠期或哺乳期女性。
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30
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既往或当前存在任何疾病、治疗、实验室检查异常，可能会混淆研究结果，影响受试者全程参与研究，或参与研究可能不符合受试者的最佳利益。
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31
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非恶性肿瘤导致的局部或全身性疾病，或肿瘤继发的疾病或症状，并可导致较高医学风险和/或生存期评价的不确定性，如肿瘤类白血病反应、恶液质表现等。
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4、试验分组
| 试验药 |
| 序号 |
名称 |
用法 |
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1
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中文通用名:AK112注射液
英文通用名:NA
商品名称:NA
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剂型:注射液
规格:100mg/10ml/瓶
用法用量:20mg/kg，Q2W或Q3W给药，静脉滴注
用药时程:直至疾病进展， 不可耐受毒性或撤回知情等;最长接受治疗时间为24 个月
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2
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中文通用名:AK117注射液
英文通用名:NA
商品名称:NA
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剂型:注射液
规格:200mg/10ml/瓶
用法用量:20 mg/kg，QW给药，静脉滴注
用药时程:直至疾病进展， 不可耐受毒性或撤回知情等;最长接受治疗时间为24个月
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3
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中文通用名:亚叶酸钙注射液
英文通用名:NA
商品名称:同奥
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剂型:注射液
规格:0.1mg/10ml/瓶
用法用量:400mg/sqm，Q2W给药，静脉滴注
用药时程:直至疾病进展， 不可耐受毒性或撤回知情等;最长接受治疗时间为24 个月
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4
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中文通用名:卡培他滨片
英文通用名:Capecitabine Tablets
商品名称:希罗达
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剂型:片剂
规格:0.5g/片
用法用量:1000mg/sqm，每天2次，D1-D14,Q3W给药，口服
用药时程:直至疾病进展， 不可耐受毒性或撤回知情等;最长接受治疗时间为24 个月
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5
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中文通用名:注射用奥沙利铂
英文通用名:NA
商品名称:艾恒
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剂型:注射液
规格:50mg/瓶
用法用量:130mg/sqm，Q3W给药；或85mg/sqm，Q2W给药；静脉滴注
用药时程:直至疾病进展， 不可耐受毒性或撤回知情等;最长接受治疗时间为24 个月
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6
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中文通用名:氟尿嘧啶注射液
英文通用名:NA
商品名称:NA
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剂型:注射液
规格:0.25g/10mL/瓶
用法用量:2400-2800mg/sqm，持续输注48h，Q2W给药，静脉输注
用药时程:直至疾病进展， 不可耐受毒性或撤回知情等;最长接受治疗时间为24 个月
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7
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中文通用名:盐酸伊利替康注射液
英文通用名:NA
商品名称:艾力
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剂型:注射液
规格:100mg/5mL/瓶
用法用量:150-165mg/sqm，Q2W给药；或180mg/sqm，Q2W给药；静脉滴注
用药时程:直至疾病进展， 不可耐受毒性或撤回知情等;最长接受治疗时间为24 个月
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8
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中文通用名:贝伐珠单抗注射液
英文通用名:Bevacizumab Injection
商品名称:安维汀
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剂型:注射液
规格:100mg/4ml/瓶
用法用量:5mg/kg，Q2W给药;或7.5mg/kg，Q3W；静脉滴注
用药时程:直至疾病进展， 不可耐受毒性或撤回知情等;最长接受治疗时间为24 个月
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| 对照药 |
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5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 |
| 序号 |
指标 |
评价时间 |
终点指标选择 |
| 1 |
主要有效性终点： 根据实体瘤疗效评估标准 1.1版（RECIST v1.1） 评估的客观缓解率（ORR） |
入组后至发生相应时间的日期，由研究者根据RECIST v1.1判断 |
有效性指标
|
| 2 |
安全性终点：不良事件（AE） 的发生率和严重程度、 有临床意义的异常实验室检查结果。 |
研究期间 |
安全性指标
|
|
| 次要终点指标及评价时间 |
| 序号 |
指标 |
评价时间 |
终点指标选择 |
| 1 |
次要有效性终点：根据RECIST v1.1评估的终点：包括疾病控制率（DCR）、 缓解持续时间（DoR）、至缓解时间（TTR）、无进展生存期（PFS）、无进展生存期2（PFS2）、总生存期（OS）。 |
入组后至发生相应时间的日期，由研究者根据RECIST v1.1判断 |
有效性指标
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| 2 |
PK 特征： 给药后个体受试者在不同时间点 AK112 和（或） AK117 的血清药物浓度。 |
研究期间 |
有效性指标
|
| 3 |
免疫原性评估： 出现可检测抗药抗体（ADA） 的受试者数量和百分比。 |
研究期间 |
有效性指标
|
| 4 |
评价受试者肿瘤组织中 PD-L1 表达与药物疗效的相关性。 |
研究期间 |
有效性指标
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6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、是否购买保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
| 1 |
姓名 |
邓艳红 |
学位 |
医学博士 |
职称 |
主任医师 |
| 电话 |
13925106525 |
Email |
dengyanh@mail.sysu.edu.cn |
邮政地址 |
广东省-广州市-天河区员村二横路26号 |
| 邮编 |
510655 |
单位名称 |
中山大学附属第六医院 |
2、各参加机构信息
| 序号 |
机构名称 |
主要研究者 |
国家或地区 |
省（州） |
城市 |
| 1 |
中山大学附属第六医院 |
邓艳红 |
中国 |
广东省 |
广州市 |
| 2 |
云南省肿瘤医院（昆明医科大学第三附属医院） |
谢琳 |
中国 |
云南省 |
昆明市 |
| 3 |
佛山市第一人民医院 |
王巍 |
中国 |
广东省 |
佛山市 |
| 4 |
湖南省肿瘤医院 |
刘振洋 |
中国 |
湖南省 |
长沙市 |
| 5 |
华中科技大学同济医学院附属协和医院 |
刘红利 |
中国 |
湖北省 |
武汉市 |
| 6 |
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 |
李志伟 |
中国 |
黑龙江省 |
哈尔滨市 |
| 7 |
广西壮族自治区人民医院 |
陈可和 |
中国 |
广西壮族自治区 |
南宁市 |
| 8 |
宁波市医疗中心李惠利医院 |
崔巍 |
中国 |
浙江省 |
宁波市 |
| 9 |
中南大学湘雅医院 |
陈鸰 |
中国 |
湖南省 |
长沙市 |
| 10 |
广西医科大学附属肿瘤医院 |
李永强 |
中国 |
广西壮族自治区 |
南宁市 |
五、伦理委员会信息
| 序号 |
名称 |
审查结论 |
批准日期/备案日期 |
| 1 |
中山大学附属第六医院医学伦理委员会 |
同意
|
2022-04-20 |
六、试验状态信息
1、试验状态
进行中
（招募中）
2、试验人数
| 目标入组人数 |
国内: 114 ；
|
| 已入组人数 |
国内: 1 ；
|
| 实际入组总人数 |
国内: 登记人暂未填写该信息；
|
3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 |
国内：2022-07-25；
|
| 第一例受试者入组日期 |
国内：2022-07-28；
|
|
试验完成日期
|
国内：登记人暂未填写该信息；
|
七、临床试验结果摘要
