登记号	CTR20220975
相关登记号
药物名称	注射用MB07133
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	原发性肝癌
试验专业题目	评估注射用MB07133联合信迪利单抗在原发性肝癌受试者中的安全性和有效性的多剂量、开放I/IIa期研究
试验通俗题目	评估注射用MB07133联合信迪利单抗在原发性肝癌受试者中的安全性和有效性的多剂量、开放I/IIa期研究
试验方案编号	H201110LC3	方案最新版本号	V3.0
版本日期:	2022-03-17	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1
联系人姓名	韩雷	联系人座机	010-64827135	联系人手机号
联系人Email	hanlei@xtyw.com.cn	联系人邮政地址	北京市-北京市-朝阳区安立路60号润枫德尚苑5号楼1803	联系人邮编	100101

试验分为剂量爬坡与剂量扩展两阶段。 剂量爬坡： 主要目的： 评估联合使用MB07133与信迪利单抗注射液治疗原发性肝癌的安全性和耐受性, 探索MB07133的剂量限制性毒性（DLT）以及最大耐受剂量（MTD）； 次要目的： 1） 分析联合使用MB07133（及其代谢物）与信迪利单抗注射液的PK特征； 2） 初步评估联合使用MB07133与信迪利单抗注射液的有效性。 剂量扩展： 主要目的： 1） 评估联合使用MB07133与信迪利单抗注射液治疗原发性肝癌患者的有效性； 次要目的： 2） 评估联合使用MB07133与信迪利单抗注射液的安全性和耐受性； 3） 通过亚组分析选择联合用药的最佳适应症人群，为后续研究提供依据。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	其它 其他说明:I/IIa期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 70岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄为18～70周岁（含18周岁和70周岁），性别不限； 2 经病理诊断（病理组织/细胞学）或临床诊断（动态增强MRI/动态增强CT扫描）确诊的不可切除肝细胞癌/胆管细胞癌/混合性肝癌； 3 肝脏部位至少有一个可测量病灶（符合RECISIT1.1版标准）； 4 Child-Pugh 肝功能评分：A/B（≤7分）； 5 预期生存时间≥12 周； 6 ECOG 评分 0 或 1 分； 7 既往肿瘤治疗化/放疗结束 4 周以上（应用亚硝基脲类和丝裂霉素化疗者停药 6 周以上，应用小分子靶向药者（索拉非尼、乐伐替尼等）停药2周以上），或大于 5 个半衰期（时间限定以较长者为准），末次介入、放疗、手术和消融治疗结束时间＞4 周； 8 首次用药前 2 周内未使用任何抗肿瘤药物（包括但不限于以下具有肝癌适应症的现代中药制剂：得力生注射液、康莱特注射液或软胶囊、艾迪或康赛迪注射液、榄香烯，槐耳颗粒和肝复乐片等）； 9 活动性乙肝病人应得到相应控制，并继续服用抗病毒药物和监测肝功能和乙肝病毒载量（如：HBV DNA＜104copies/ml（2000IU/ml ））； 10 主要器官功能正常，即符合下列标准： 血常规规检查：HGB≥90 g/L；ANC≥1.5×109/L；PLT≥80×109/L； 生化检查：ALB≥28 g/L；ALT和AST≤5.0×ULN；TBIL≤1.5×ULN；肌酐≤1.5×ULN；电解质正常或经治疗后正常或经研究者判断为异常无临床意义； 尿常规检查：尿蛋白≤1+，如尿蛋白≥2+但24h尿蛋白<1.0g可以入组； 心电图结果：男性QTcB<470ms，女性QTcB<480ms； 甲状腺功能：促甲状腺激素（TSH）和游离甲状腺素（FT3）在正常范围内或经研究者判断为异常无临床意义。 11 育龄期女性患者或性伴侣为育龄期女性的男性患者，需在整个治疗期及末次用药后6个月采取有效的避孕措施；育龄期女性不能处于妊娠期或哺乳期； 12 患者自愿签署书面知情同意书，而且能够遵守方案规定的访视及相关程序。
排除标准	1 具有临床症状的中等量及以上胸/腹水、心包积液；既往1个月内接受过胸/腹水引流者；无症状仅影像学发现的少量胸/腹水、心包积液且无症状可以入组； 2 门静脉主干癌栓同时累及对侧门静脉分支，或同时累及肠系膜上静脉、下腔静脉癌栓，并经研究者确认； 3 既往有肝移植病史； 4 阻塞性黄疸以及肝功能衰竭，出现肝性脑病；肿瘤侵犯下腔静脉，并形成下腔静脉癌栓者；如可提供组织学/病理学结果，纤维板层型、或肉瘤样肝细胞癌或胆管癌者不可入组； 5 既往和目前有肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、药物相关肺炎、肺功能严重受损等肺部疾病； 6 首次给药前4周之内使用过免疫抑制药物，不包括喷鼻、吸入性或其他途径的局部糖皮质激素或生理剂量的系统性糖皮质激素（即不超过10 mg/天的泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素）、允许因预防过敏反应或治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病等疾病的呼吸困难症状临时使用糖皮质激素； 7 开始研究治疗前4周内发生重度感染，包括但不限于需住院治疗的感染并发症、菌血症、重度肺炎等； 8 既往应用过免疫检查点抑制剂（如抗PD-1，抗PD-L1，抗CTLA-4抗体）的患者，如出现过下列免疫检查点相关的不良事件，无论恢复与否，都不适合入组： a) ≥ 3级眼部不良事件 b) 4级肝功能异常 c) ≥3级神经系统毒性 d) ≥ 3级结肠炎 e) ≥ 3级肾脏毒性 f) ≥ 3级肺部炎症； 9 对于首次给药前4周前接受放射治疗的患者，必须满足下述所有条件方可入组：目前不存在任何放疗相关的毒性反应，不需要使用糖皮质激素，排除放射性肺炎、放射性肝炎、放射性肠炎等；但在开始研究治疗前7天内对骨病灶进行的姑息性放疗除外； 10 HIV抗体阳性者；梅毒螺旋体特异抗体阳性：如TRUST/RPR检测为阴性可入组； 11 首次给药前2年内发生过需要全身性治疗（例如使用缓解疾病药物、皮质类固醇或免疫抑制剂）的活动性自身性免疫疾病。允许使用替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或者用于肾上腺或垂体机能不全的生理性皮质类固醇等）。已知的原发性免疫缺陷病史。仅存在自身免疫抗体阳性的患者需根据研究者判断确认是否存在自身免疫性疾病； 12 首次给药前4周之内或计划在研究期间接受减毒活疫苗； 13 5 年内患有其他原发恶性肿瘤者，但是已接受充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌及子宫颈原位癌除外； 14 有活动性出血或凝血功能异常（PT＞16s、APTT＞43s、INR≥2）、具有出血倾向或正在接受溶栓、抗凝或抗血小板治疗者（因PICC或深静脉置管需要使用肝素除外）；28天内有大量出血/失血（大于450ml）者； 15 同时服用可能延长 QTc 和/或诱发尖端扭转型室速（Tdp）的药物（如胺碘酮、奎尼丁等）； 16 怀孕或者哺乳期妇女； 17 任何显著的临床和实验室异常，研究者认为影响安全性评价者，如：严重或医学上有重要意义的感染、未控制的糖尿病（糖化血红蛋白>7.5%）、患有高血压且经两种或两种以下降压药治疗无法下降到以下范围内者（收缩压＜160 mmHg，舒张压＜100mmHg）、II 级或以上周围神经病变（CTC AE V5.0）、充血性心力衰竭、 6 个月内的心肌梗塞等； 18 高血压危象或高血压脑病病史； 19 中枢神经系统、脑膜转移病情不稳定及精神障碍者；脑转移经治疗后病情稳定（至少4周内无需处理）者可以入组； 20 既往 3个月之内有消化道出血病史或具有明确的胃肠道出血倾向，如：已知有局部活动性溃疡病灶； 21 肾小球滤过率明显异常者（肌酐清除率≤ 60 ml/mim，根据CKD-EPI公式计算，见附录20.2）； 22 活动性丙肝，即抗HCV阳性且HCV RNA阳性者，经治疗后HCV RNA转阴者可以入组；急性或者慢性乙型肝炎或丙型肝炎感染者，乙型肝炎病毒（HBV） RNA> 103拷贝/ml；乙肝表面抗原（HbsAg）与抗HCV抗体同时阳性。经过抗病毒治疗后低于上述标准，可入组；DNA>2000IU/ml或104拷贝/ml；丙型肝炎病毒（HCV） 23 活动性肺结核(TB)，正在接受抗结核治疗或者首次给药前1年内接受过抗结核治疗者； 24 在使用研究药物前 28 天，使用任何已知可抑制或诱导 CYP3A4 肝微粒体酶的药物或物质者（详细见7.1禁用药物部分）； 25 疑似对 araC 或同类药物有过敏史的受试者； 26 有痛风症状且血尿酸＞ 430 umol/L； 27 任何已知的谷胱甘肽代谢缺陷，或需要大剂量的对乙酰氨基酚/Tylenol&reg;（>1 g/天），抑或需要或使用的药物剂量将消耗谷胱甘肽的受试者； 28 无法进行增强核磁检查的患者，如对核磁造影剂过敏者、体内有心脏起搏器、动脉瘤手术、体内有钢钉、钢板等金属物者；女性有节育环者需视情况而定； 29 在使用研究用药前28日内参加过其它药物临床试验的患者并使用了研究药物的患者（以末次使用药物时间记）； 30 研究者认为具有其他不适宜参加本研究因素的受试者。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:注射用MB07133 英文通用名:无 商品名称:无 剂型:冻干粉 规格:0.5g/瓶 用法用量:按病人体表面积计算给药，剂量为600、1200或1800 mg/m2/d ，连续7天持续静脉滴注，完成一个周期的治疗后若未出现不可接受的毒性或疾病进展，则允许继续21天的下一周期给药，继续治疗直到受试者退出、出现显著毒性、疾病进展或由研究者判断中止研究则不继续下周期给药 用药时程:信迪利单抗开始输注2小时后，MB07133连续输注7天，之后观察14天，共计21天为一个疗程，持续治疗直到受试者退出、不耐受、疾病进展或由研究者判断中止研究。 2 中文通用名:信迪利单抗注射液 英文通用名:Sintilimab Injection 商品名称:达伯舒® 剂型:注射剂 规格:100mg（10ml）/ 瓶 用法用量:本品采用静脉输注的方式给药，静脉输注的推荐剂量为200mg，每3 周给药1 次 用药时程:信迪利单抗开始输注2小时后，MB07133连续输注7天，之后观察14天，共计21天为一个疗程，持续治疗直到受试者退出、不耐受、疾病进展或由研究者判断中止研究。

对照药

序号 名称 用法 暂未填写此信息

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 DLT事件 爬坡组试验期间进行直至爬坡完成 安全性指标 2 PFS 自入组起每 2 周期进行 1 次肿瘤影像学评估，自第17周期开始可每3周期行肿瘤评价1次 有效性指标 3 不良事件 试验期间皆进行 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 PK参数 仅爬坡组进行：首次给药治疗168h及末次给药治疗72h 有效性指标 2 OS 治疗结束后每3个月进行一次直至最后一例受试者入组后24个月 有效性指标 3 ORR 自入组起每 2 周期进行 1 次肿瘤影像学评估，自第17周期开始可每3周期行肿瘤评价1次 有效性指标 4 DCR 自入组起每 2 周期进行 1 次肿瘤影像学评估，自第17周期开始可每3周期行肿瘤评价1次 有效性指标 5 TTP 自入组起每 2 周期进行 1 次肿瘤影像学评估，自第17周期开始可每3周期行肿瘤评价1次 有效性指标 6 AFP变化量 每治疗周期D15 有效性指标

无 有

1	姓名	吕国悦	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	0431-88782168	Email	lvgy@jlu.edu.cn	邮政地址	吉林省-长春市-朝阳区新民大街1号
	邮编	130061	单位名称	吉林大学第一医院

2	姓名	丁艳华	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	0431-88782168	Email	dingyanhua2003@126.com	邮政地址	吉林省-长春市-朝阳区新民大街1号
	邮编	130061	单位名称	吉林大学第一医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	吉林大学第一医院	吕国悦	中国	吉林省	长春市
2	吉林大学第一医院	丁艳华	中国	吉林省	长春市
3	空军军医大学第二附属医院(第四军医大学唐都医院)	苏海川	中国	陕西省	西安市
4	南方医科大学南方医院	侯金林	中国	广东省	广州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	吉林大学第一医院伦理委员会	修改后同意	2021-11-25
2	吉林大学第一医院伦理委员会	同意	2022-01-18
3	吉林大学第一医院伦理委员会	同意	2022-04-03

进行中 （招募中）

目标入组人数	国内: 48 ；
已入组人数	国内: 6 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2022-07-13；
第一例受试者入组日期	国内：2022-07-19；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息