一、题目和背景信息
| 登记号 |
CTR20220640 |
| 相关登记号 |
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| 药物名称 |
三氧化二砷口服溶液
曾用名:无
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| 药物类型 |
化学药物
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临床申请受理号
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企业选择不公示
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| 适应症 |
晚期原发性肝癌 |
| 试验专业题目 |
在晚期肝细胞癌患者中评价三氧化二砷口服溶液的安全性、耐受性、药代动力学的开放、剂量递增、多中心Ⅰ期临床研究 |
| 试验通俗题目 |
在晚期肝细胞癌患者中评价三氧化二砷口服溶液的安全性、耐受性、药代动力学的开放、剂量递增、多中心Ⅰ期临床研究 |
| 试验方案编号 |
JCBCMA202009 |
方案最新版本号
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4.0
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| 版本日期: |
2024-01-15 |
方案是否为联合用药 |
否 |
二、申请人信息
三、临床试验信息
1、试验目的
第一阶段研究：
主要目的：
评价三氧化二砷口服溶液用于晚期肝细胞癌患者的安全性和耐受性，确定MTD和DLT。
次要目的：
1) 观察三氧化二砷口服溶液及其主要代谢物的药代动力学特征。
2) 以注射用三氧化二砷为参比制剂，以三氧化二砷口服溶液为受试制剂，对比其药代动力学参数。
第二阶段研究：
主要目的：
初步评价三氧化二砷口服溶液治疗晚期肝细胞癌患者的抗肿瘤疗效。
2、试验设计
| 试验分类 |
其他
其他说明:安全性、耐受性、药代动力学
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试验分期 |
I期
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设计类型 |
平行分组
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| 随机化 |
非随机化
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盲法 |
开放
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试验范围 |
国内试验
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3、受试者信息
| 年龄 |
18周(最小年龄)至
75周(最大年龄)
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| 性别 |
男+女
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| 健康受试者 |
无
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| 入选标准 |
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1
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年龄在18至75周岁，性别不限
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2
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经组织学/细胞学确诊的晚期肝细胞癌，或肝硬化者符合美国肝病研究会（AASLD）肝细胞癌的临床诊断标准；巴塞罗那临床肝癌分期为C期；不适合根治性治疗或经过手术和/或局部治疗后进展无法根治的B期
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3
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至少经一种标准治疗失败，或无法获得标准治疗方案的，或现阶段不适用标准治疗的患者
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4
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Child-Pugh肝功能评级：A级或B级
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5
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有至少一个可测量病灶（按RECIST1.1标准。经过TACE治疗后边界模糊且不易测量的病灶不作为靶病灶）；（此条标准仅对第二阶段使用，第一阶段是否有可测量病灶均可）
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6
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预期生存时间≥12 周
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7
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ECOG（附录4）评分0-2
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8
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HBV-DNA 阴性或HBV-DNA<1×104 copies/mL（慢性HBV感染）、HCV-RNA阴性的受试者可以入组本试验；对于HCV-RNA阳性、或HBV-DNA≥1×104 copies/mL（慢性HBV感染）的受试者，根据研究者判断、且受试者同意在试验期间接受相应的抗病毒治疗，也可以入组本研究
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9
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实验室检查需要满足：
？ 血常规：Hb≥85g/L；ANC≥1.5×109 /L；PLT ≥60×109 /L；
？ 肝功能：血清白蛋白（ALB）≥28g/L，血清ALT和AST≤5.0×ULN，血清TBIL≤5.0×ULN；
？ 电解质：正常或研究者判断为异常无临床意义(NCS)，或无需药物干预；
？ 肾功能：血清肌酐≤1.5倍ULN或肌酐清除率≥60ml/min（根据Cockcroft-Gault公式）；
？ 凝血功能：凝血酶原时间（PT）或国际标准化比率（INR）≤1.5×ULN；活化部分凝血时间（APTT）≤1.5×ULN
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10
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育龄期女性血/尿妊娠试验必须为阴性，必须为非哺乳期；所有入组患者（不论男性或女性）均应在整个治疗期间及治疗结束后6个月内采取有效的避孕措施
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11
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自愿入组并签署知情同意书，遵循研究治疗方案和访视计划
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| 排除标准 |
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1
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有肝性脑病，或有肝移植史
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2
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合并门静脉（VP4）处癌栓侵犯，或者下腔静脉、心脏癌栓；病灶大小占整个肝脏的70%及以上的患者
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3
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研究治疗开始时，既往治疗仍有未愈毒性反应，并且《不良事件通用术语标准（CTCAE）v5.0》级别超过1级（脱发除外），既往铂类治疗相关神经病变可以放宽到2级
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4
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给药前4周内或5个半衰期内（以时间更短的为准）使用过化疗、生物治疗、免疫治疗、根治性放疗、大手术、靶向治疗（包括小分子络氨酸激酶抑制剂）等抗肿瘤治疗；丝裂酶素和亚硝基脲类为首次给药前6周内；氟尿嘧啶类的口服药物如替吉奥、卡培他滨，或姑息性放疗为首次给药前2周内；有抗肿瘤适应症的中药、中成药或化药为首次给药前2周内
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5
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给药前1个月内使用过临床试验药物者
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6
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对研究药物活性成分或非活性辅料，化学结构与研究药物类似的药物或同类药物过敏的患者
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7
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有任何提示患有重度或未控制的全身性疾病的临床依据，包括心血管系统、神经系统、呼吸系统、血液系统、消化系统及内分泌系统等
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8
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人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，梅毒螺旋体感染
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9
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有药物滥用史或酗酒史（6个月内经常饮酒，即每周饮酒超过14个标准单位者）
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10
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有无法控制的或重要的心脏疾病，包括：
？ 心肌梗死，上腔静脉综合症，≥2级的充血性心力衰竭，不稳定型心绞痛；
？ 严重心脏节律或传导异常，包括Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞、需要临床干预的室性心律失常；
？ 筛选期QTc≥480ms；
？ 左室射血分数（LVEF）<50%
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11
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有临床症状或需要引流的胸水、腹水、心包积液
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12
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首次给药前6个月内出现过门静脉高压导致的食管或者胃底静脉曲张出血事件，胃镜检查提示重度（G3）静脉曲张
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13
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不能吞咽药物、吸收不良综合征或者其他影响药物胃肠道吸收的情况
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14
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妊娠或哺乳期的女性患者
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15
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研究者判定其它原因不适合参加本研究的患者
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4、试验分组
| 试验药 |
| 序号 |
名称 |
用法 |
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1
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中文通用名:三氧化二砷口服溶液
英文通用名:NA
商品名称:三氧化二砷口服溶液
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剂型:口服液
规格:5mg/10ml/瓶
用法用量:5个递增剂量（0.06mg/kg，0.12mg/kg，0.20mg/kg，0.30mg/kg，0.40mg/kg），受试者根据体重和计量组计算用药量，单次给药后，通过评估进行多次用药
用药时程:单次给药，给药结束后进入单次观察期（7天）。评估后进入过次给药期，受试者在多次给药的第1个周期（4周）进行安全性观察并且未观察到DLT，可进入后续的连续给药观察。多次给药研究中受试者继续原给药剂量，多次给药用药方法为：连续给药2周，休息2周为1个周期，每日1次。受试者连续服药，直至疾病进展或退出。
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2
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中文通用名:三氧化二砷口服溶液
英文通用名:NA
商品名称:NA
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剂型:口服溶液
规格:5mg/10ml/瓶
用法用量:用量：计划给药体积=受试者体重×所在剂量组/浓度
用法：口服，单次给药期用药一次；多次给药期用药5天停药休息2天，之后再用药5天停药休息2天，之后连续停药休息2周，共4周为1周期，受试者连续给药
用药时程:受试者先进行单次给药，给药结束后进入单次给药观察期（8天）。根据单次给药安全性观察结果评估患者是否能进入多次给药期。
受试者在多次给药的第1个周期（4周）进行安全性观察并且未观察到DLT，可进入后续的连续给药观察，直至疾病进展或退出。
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3
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中文通用名:三氧化二砷口服溶液
英文通用名:NA
商品名称:NA
|
剂型:口服溶液
规格:5mg/10ml/瓶
用法用量:用量：计划给药体积=受试者体重×所在剂量组/浓度
用法：口服，单次给药期用药一次；多次给药期用药5天停药休息2天，之后再用药5天停药休息2天，之后连续停药休息2周，共4周为1周期，受试者连续给药
用药时程:受试者先进行单次给药，给药结束后进入单次给药观察期（7天）。根据单次给药安全性观察结果评估患者是否能进入多次给药期。 受试者在多次给药的第1个周期（4周）进行安全性观察并且未观察到DLT，可进入后续的连续给药观察，直至疾病进展或退出。
|
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| 对照药 |
| 序号 |
名称 |
用法 |
| 1 |
中文通用名:注射用三氧化二砷
英文通用名:NA
商品名称:注射用三氧化二砷
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剂型:冻干粉
规格:5mg/瓶
用法用量:在0.20mg/kg剂量组，另有6例患者进行注射用三氧化二砷单次给药的药代动力学观察，与本剂量组6例使用试验药的患者进行药代动力学比对研究。
用药时程:单次给药观察期（7天）结束后，根据患者安全性观察结果进行多次给药。
多次给药研究中受试者继续原给药剂量进行给药，给药周期为2+2周，用药方法为连续用药2周，休息2周（每个给药周期），每日一次
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| 2 |
中文通用名:亚砷酸氯化钠注射液
英文通用名:Arsenious Acid and Sodium Chloride Injection
商品名称:伊泰达
|
剂型:注射液
规格:10ml：三氧化二砷10mg与氯化钠90mg
用法用量:在0.20mg/kg剂量组，有6例患者进行亚砷酸氯化钠注射液单次给药的药代动力学观察，与本剂量组6例使用试验药的患者进行药代动力学比对研究。
用药时程:单次给药观察期（8天）结束后，根据患者安全性观察结果进行多次给药。 多次给药研究中受试者继续原给药剂量进行给药，给药周期为2+2周，用药方法为连续用药2周，休息2周（每个给药周期），每日一次
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| 3 |
中文通用名:亚砷酸氯化钠注射液
英文通用名:Arsenious Acid and Sodium Chloride Injection
商品名称:伊泰达
|
剂型:注射液
规格:10ml：三氧化二砷10mg与氯化钠90mg
用法用量:用量：计划给药体积=受试者体重×所在剂量组/浓度
用法：静脉输注，单次给药期输注一次。抽取相应体积的药液注入500mL 5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液瓶（袋）中，调节输液泵滴速3小时±5min，开始输注；待药液全部进入输液器时，用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液冲管3min
用药时程:单次给药期给药1次
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|
5、终点指标
| 主要终点指标及评价时间 |
| 序号 |
指标 |
评价时间 |
终点指标选择 |
| 1 |
客观缓解率 |
8周 |
有效性指标
|
|
| 次要终点指标及评价时间 |
| 序号 |
指标 |
评价时间 |
终点指标选择 |
| 1 |
1、无进展生存期
2、缓解持续时间
3、疾病控制率
4、临床获益率
5、总生存期
6、疾病进展时间 |
8周 |
有效性指标
|
| 2 |
1、无进展生存期
2、缓解持续时间
3、疾病控制率
4、临床获益率
5、总生存期
6、疾病进展时间
7、甲胎蛋白和异常凝血酶原水平
8、视觉模拟评分（VAS） |
8周 |
有效性指标+安全性指标
|
|
6、数据安全监查委员会（DMC）
无
7、是否购买保险
有
四、研究者信息
1、主要研究者信息
| 1 |
姓名 |
王伟 |
学位 |
博士研究生 |
职称 |
主任医师 |
| 电话 |
13548662948 |
Email |
wangweizzly@qq.com |
邮政地址 |
湖南省-长沙市-长沙市岳麓区桐梓坡路283号 |
| 邮编 |
410006 |
单位名称 |
湖南省肿瘤医院 |
| 2 |
姓名 |
李坤艳 |
学位 |
博士 |
职称 |
主任药师 |
| 电话 |
13549680713 |
Email |
hnszlyy_gcp@163.com |
邮政地址 |
湖南省-长沙市-长沙市岳麓区桐梓坡路283号 |
| 邮编 |
410006 |
单位名称 |
湖南省肿瘤医院 |
2、各参加机构信息
| 序号 |
机构名称 |
主要研究者 |
国家或地区 |
省（州） |
城市 |
| 1 |
湖南省肿瘤医院 |
王伟 |
中国 |
湖南省 |
长沙市 |
| 2 |
湖南省肿瘤医院 |
李坤艳 |
中国 |
湖南省 |
长沙市 |
| 3 |
重庆医科大学附属第二医院 |
任红 |
中国 |
重庆市 |
重庆市 |
| 4 |
海南省肿瘤医院 |
周开伦 |
中国 |
海南省 |
海口市 |
| 5 |
济宁医学院附属医院 |
王军业 |
中国 |
山东省 |
济宁市 |
| 6 |
上海交通大学附属新华医院 |
龚伟 |
中国 |
上海市 |
上海市 |
五、伦理委员会信息
| 序号 |
名称 |
审查结论 |
批准日期/备案日期 |
| 1 |
湖南省肿瘤医院伦理委员会 |
修改后同意
|
2022-01-19 |
| 2 |
湖南省肿瘤医院医学伦理委员会 |
同意
|
2022-11-09 |
| 3 |
湖南省肿瘤医院医学伦理委员会 |
同意
|
2023-08-09 |
| 4 |
湖南省肿瘤医院医学伦理审查委员会 |
同意
|
2024-02-05 |
六、试验状态信息
1、试验状态
主动终止
（根据前期数据初步评估本试验药物安全性良好，提前结束该预试验，完善方案后开展正式试验）
2、试验人数
| 目标入组人数 |
国内: 31 ；
|
| 已入组人数 |
国内: 7 ；
|
| 实际入组总人数 |
国内: 7 ；
|
3、受试者招募及试验完成日期
| 第一例受试者签署知情同意书日期 |
国内：2023-03-13；
|
| 第一例受试者入组日期 |
国内：2023-03-27；
|
|
试验终止日期
|
国内：2024-05-20；
|
七、临床试验结果摘要
| 序号 |
版本号 |
版本日期 |
| 1 |
1.0 |
2024-08-30 |
