登记号	CTR20220112
相关登记号
药物名称	AK104注射液   曾用名:
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	局部晚期宫颈癌
试验专业题目	一项评价AK104联合同步放化疗治疗局部晚期宫颈癌的随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究
试验通俗题目	AK104联合同步放化疗治疗局部晚期宫颈癌的III期临床研究
试验方案编号	AK104-305	方案最新版本号	1.0
版本日期:	2021-09-15	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1 2
联系人姓名	刘婷	联系人座机	0760-89873998	联系人手机号	18601224898
联系人Email	ting01.liu@akesobio.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-朝阳区广渠路66号院	联系人邮编	100022

主要目的： 1.比较AK104联合同步放化疗与安慰剂联合同步放化疗治疗局部晚期宫颈癌患者的有效性。 次要目的： 1.比较AK104联合同步放化疗与安慰剂联合同步放化疗的安全性和耐受性； 2.评价AK104联合同步放化疗的药代动力学和药效动力学特征； 3.评价AK104联合同步放化疗的免疫原性； 4.比较AK104联合同步放化疗与安慰剂联合同步放化疗的健康相关生活质量（HRQoL）； 5.评估肿瘤样本中PD-L1表达水平与AK104联合同步放化疗疗效的相关性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	女
健康受试者	无
入选标准	1 受试者能够理解并自愿签署书面知情同意书。知情同意书必须在执行研究要求的指定研究程序前签署。 2 在签署知情同意书当日年龄 ≥ 18岁，女性。 3 东部肿瘤协作组织（ECOG）体能状况评分为0或1。 4 预期生存期 ≥ 3个月。 5 经组织学或细胞学确诊的宫颈癌。 a)病理类型为鳞癌、腺癌或腺鳞癌； b)未经任何抗肿瘤治疗（包括但不限于放疗、化疗、手术、靶向治疗和免疫治疗）。注：以临床分期为目的进行的盆腔淋巴结或主动脉旁淋巴结切除或活检是允许的。 c)FIGO2018分期在ⅢA-ⅣA期，如诊断ⅢC1期，需要有≥2个确认转移的淋巴结。 6 根据RECIST v1.1标准至少有一个可测量肿瘤病灶。 7 所有受试者必须愿意在随机前提供肿瘤组织样本。 8 通过筛选期实验室检查结果提示受试者有良好的器官功能： a)血液学（随机前2周内不允许使用任何血液成分及细胞生长因子支持治疗）： 中性粒细胞绝对值ANC ≥ 1.5 ×109/L； 血小板计数 ≥100× 109/L； 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL。 b)肾脏： 肌酐≤1.5×ULN 或 肌酐清除率*（CrCl）计算值 ≥ 50 mL/min； * 采用 Cockcroft-Gault 公式计算 CrCl CrCl（mL/min）= {（140 - 年龄）× 体重（kg）× 0.85}/（血清肌酐（mg/dL） × 72）。 c)肝脏： 血清总胆红素（TBil）≤ 1.5 × ULN；有证据证实/怀疑患吉尔伯特病的受试者，TBil ≤ 3× ULN； AST 和 ALT ≤ 2.5× ULN。 d)凝血功能： 国际标准化比率（INR）≤ 1.5 × ULN且活化部分凝血活酶时间（APTT）≤ 1.5 × ULN（如受试者正在接受抗凝剂治疗，则受试者须接受稳定剂量抗凝剂且在筛选时凝血参数（PT/INR和APTT）处在使用抗凝剂治疗的预期范围内）。 9 具有生育能力的女性受试者必须在首次用药前7天内进行血清妊娠试验且结果为阴性。如具有生育能力的女性受试者与未绝育的男性伴侣发生性行为，该受试者必须自筛选开始采取可接受的有效避孕方法，且必须同意持续使用这些防范措施直至研究药物末次给药后的120天以及放化疗后至少180天；周期性禁欲、安全期避孕是不可接受的避孕方法。
排除标准	1 其他病理组织学类型的宫颈癌受试者，如神经内分泌癌、肉瘤等。 2 有远处转移证据。 3 曾接受全子宫切除术（切除子宫体+子宫颈）。次全子宫切除术或宫角切除术等保留宫颈的手术史是允许的。 4 因解剖异常等原因无法使用近距离放疗拒绝接受近距离放疗。 5 留置金属宫内节育器不能进行MRI成像。 6 随机前2年内患有其他活动性恶性肿瘤。 7 存在具有临床意义的双侧肾盂积水，经研究者判断不能经肾造瘘术或输尿管支架置入术缓解。 8 既往接受过免疫检查点抑制剂（如：抗PD-1抗体、抗 PD-L1抗体、抗 CTLA-4抗体等）或针对免疫共刺激因子（如：针对ICOS、CD40、CD137、GITR、OX40靶点的抗体等）等任何针对肿瘤免疫作用机制的治疗。 9 随机前2周内需要使用糖皮质激素（> 10 mg/日泼尼松或等效剂量的糖皮质激素）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。 10 随机前2周内接受过具有免疫调剂作用的药物（如胸腺肽、干扰素、白介素-2）。 11 存在需要全身系统治疗的活动性感染（包括活动性肺结核、活动性梅毒螺旋体感染以及需要全身系统治疗的真菌感染）。 12 随机前4周内发生严重感染。 13 随机前4周内接受过重大手术治疗（由研究者确定），开放性活检或出现过显著外伤；或研究期间需要进行择期的重大手术治疗。以诊断为目的的系统性盆腔/主动脉旁淋巴切除术是允许的。 14 随机前4周内使用过活疫苗。 15 患有活动性或可能复发的自身免疫性疾病；以下除外：不需系统治疗的白癜风、脱发、银屑病或湿疹；由自身免疫性甲状腺炎引起的甲状腺功能减退，仅需要稳定剂量的激素替代治疗；仅需要稳定剂量的胰岛素替代治疗的I型糖尿病。 16 下列任何心脑血管疾病： a)经充分抗高血压药物治疗仍无法控制的高血压（定义为收缩压>150 mmHg， 舒张压>100 mmHg） ， 或有发生高血压危象， 高血压脑病的病史； b)随机前6个月内发生心肌梗死、不稳定性心绞痛、肺栓塞、主动脉夹层、深静脉血栓及任何动脉血栓栓塞事件； c)美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥ II级的心力衰竭； d)存在需要长期药物干预的严重心律失常；允许入组无症状、心室率稳定的心房颤动患者； e)随机前6个月内发生脑血管事件（CVA）； f)左室射血分数（LVEF）< 50%； g)既往患有心肌炎或心肌病病史。 17 已知原发性或继发性免疫缺陷，包括人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体检测阳性。 18 活动性乙型病毒性肝炎受试者，非活动性或无症状的乙型肝炎病毒（HBV）携带者（乙型肝炎表面抗原[HBsAg]阳性）且HBV DNA＞1000 IU/mL，及活动性丙型病毒性肝炎受试者。 19 患有活动性或有病史记录的炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎）、活动性憩室炎。 20 已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史。 21 已知间质性肺病或非感染性肺炎的病史。 22 已知对其他单克隆抗体产生严重超敏反应的病史。 23 已知对顺铂有任何禁忌症。 24 妊娠期或哺乳期女性。 25 研究者认为可能会导致接受研究药物治疗有风险，或将干扰研究药物的评价或受试者安全性或研究结果解析的任何状况（如患有其他严重疾病或精神类疾病等）。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:AK104注射液 英文通用名:Cadonilimab Injection 商品名称:NA 剂型:注射液 规格:125mg/10mL/瓶 用法用量:10 mg/kg，每3周给药一次，静脉滴注 用药时程:直至发生疾病进展、出现无法耐受的毒性、研究者判断受试者无法继续获益、受试者撤回知情同意或AK104治疗满2年 2 中文通用名:注射用顺铂 英文通用名:Cisplatin for Injection 商品名称:Cisplatin 剂型:冻干粉针剂 规格:20mg/支 用法用量:40 mg/m2，每周给药一次，静脉滴注 用药时程:5周
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:AK104安慰剂注射液 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:注射液 规格:10ml/瓶 用法用量:10 mg/kg，每3周给药一次，静脉滴注。成分：组氨酸、盐酸组氨酸、蔗糖，聚山梨酯80，溶剂为注射用水 用药时程:直至发生疾病进展、出现无法耐受的毒性、研究者判断受试者无法继续获益、受试者撤回知情同意或AK104治疗满2年 2 中文通用名:注射用顺铂 英文通用名:Cisplatin for Injection 商品名称:NA 剂型:冻干粉针剂 规格:20mg/支 用法用量:40 mg/m2，每周给药一次，静脉滴注 用药时程:5周

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 由研究者根据RECIST v1.1及活检病理评估的PFS 随机后2年内以每12周进行1次肿瘤评估，第3-4年每24周进行一次肿瘤评估，第5年及以后每年进行一次肿瘤评估 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 由研究者根据RECIST v1.1和活检病理评估的3年PFS率、ORR、DCR、DoR、TTR 随机后2年内以每12周进行1次肿瘤评估，第3-4年每24周进行一次肿瘤评估，第5年及以后每年进行一次肿瘤评估 有效性指标 2 由研究者根据iRECIST 评估的3年PFS率、ORR、DCR、DoR、TTR 随机后2年内以每12周进行1次肿瘤评估，第3-4年每24周进行一次肿瘤评估，第5年及以后每年进行一次肿瘤评估 有效性指标 3 OS、3年OS率、5年OS率 安全性随访结束后每3个月进行一次 有效性指标 4 安全性评估：不良事件的发生率和严重程度、有临床意义的异常实验室检查结果 整个研究期间：筛选期、联合治疗期、维持期、随访期 安全性指标 5 AK104联合同步放化疗的药代动力学和药效动力学数据 研究期间根据样本数量定期分析 有效性指标+安全性指标 6 检出抗药抗体（ADA）的受试者数量和百分比 研究期间根据样本数量定期分析 有效性指标+安全性指标 7 受试者的健康相关生活质量评估 EORTC QLQ-C30 整个研究期间 有效性指标+安全性指标 8 评估肿瘤样本中PD-L1表达水平与AK104联合同步放化疗疗效的相关性 随机前收集一次 有效性指标

无 有

1	姓名	刘继红	学位	医学博士	职称	教授
	电话	13826299236	Email	LIUJH@SYSUCC.ORG.CN	邮政地址	广东省-广州市-广州市东风东路651号
	邮编	510062	单位名称	中山大学肿瘤防治中心

2	姓名	向阳	学位	医学博士	职称	教授
	电话	13511050222	Email	Xiangy@pumch.cn	邮政地址	北京市-北京市-北京市王府井帅府园1号
	邮编	100010	单位名称	中国医学科学院北京协和医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	中山大学肿瘤防治中心	刘继红	中国	广东省	广州市
2	中国医学科学院北京协和医院	向阳	中国	北京市	北京市
3	安徽省肿瘤医院	钱立庭	中国	安徽省	合肥市
4	安徽省立医院	赵卫东	中国	安徽省	合肥市
5	安徽医科大学第一附属医院	顾康生	中国	安徽省	合肥市
6	中国人民解放军总医院	曲宝林	中国	北京市	北京市
7	北京大学人民医院	王建六	中国	北京市	北京市
8	福建省肿瘤医院	徐沁	中国	福建省	福州市
9	厦门大学附属第一医院	李夷民	中国	福建省	厦门市
10	甘肃省肿瘤医院	魏世鸿	中国	甘肃省	兰州市
11	甘肃省人民医院	蔡宏懿	中国	甘肃省	兰州市
12	兰州大学第二医院	孙鹏飞	中国	甘肃省	兰州市
13	兰州大学第一医院	冉俊涛	中国	甘肃省	兰州市
14	中山大学第一附属医院	姚书忠	中国	广东省	广州市
15	中山大学孙逸仙纪念医院	白守民	中国	广东省	广州市
16	深圳市人民医院	李先明	中国	广东省	深圳市
17	广西医科大附属肿瘤医院	张洁清	中国	广西壮族自治区	南宁市
18	贵州省肿瘤医院	李风虎	中国	贵州省	贵阳市
19	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	张云艳	中国	黑龙江省	哈尔滨市
20	河北大学附属医院	史鸿云	中国	河北省	保定市
21	河北医科大学第四医院	康山	中国	河北省	石家庄市
22	河北医科大学第二医院	薛晓英	中国	河北省	石家庄市
23	河北省沧州中西医结合医院	袁香坤	中国	河北省	沧州市
24	河南省肿瘤医院	成慧君	中国	河南省	郑州市
25	郑州大学第一附属医院	郭瑞霞	中国	河南省	郑州市
26	华中科技大学同济医学院附属同济医院	熊慧华	中国	湖北省	武汉市
27	武汉大学中南医院	邱惠	中国	湖北省	武汉市
28	华中科技大学同济医学院附属协和医院	李贵玲	中国	湖北省	武汉市
29	湖北省肿瘤医院	黄奕	中国	湖北省	武汉市
30	中南大学湘雅医院	朱红	中国	湖南省	长沙市
31	湖南省肿瘤医院	王静	中国	湖南省	长沙市
32	常德市第一人民医院	吴涛	中国	湖南省	常德市
33	中南大学湘雅二医院	刘先领	中国	湖南省	长沙市
34	吉林大学第一医院	姜新	中国	吉林省	长春市
35	吉林大学第二医院	王铁君	中国	吉林省	长春市
36	南通市肿瘤医院	何爱琴	中国	江苏省	南通市
37	江西省肿瘤医院	杨心凤	中国	江西省	南昌市
38	赣州市人民医院	汪琛	中国	江西省	赣州市
39	中国医科大学附属盛京医院	高嵩	中国	辽宁省	沈阳市
40	辽宁省肿瘤医院	高玉华	中国	辽宁省	沈阳市
41	内蒙古医科大学附属医院	孙晓革	中国	内蒙古自治区	呼和浩特市
42	宁夏医科大学总医院	何剑莉	中国	宁夏回族自治区	银川市
43	山西省肿瘤医院	孙立新	中国	山西省	太原市
44	西安交通大学第一附属医院	刘孜	中国	陕西省	西安市
45	中国人民解放军空军军医大学第一附属医院	魏丽春	中国	陕西省	西安市
46	上海交通大学医学院附属仁济医院	狄文	中国	上海市	上海市
47	上海交通大学医学院附属瑞金医院	陈佳艺	中国	上海市	上海市
48	复旦大学附属肿瘤医院	吴小华	中国	上海市	上海市
49	四川省肿瘤医院	张国楠	中国	四川省	成都市
50	西南医科大学附属医院	文庆莲	中国	四川省	泸州市
51	四川大学华西第二医院	尹如铁	中国	四川省	成都市
52	天津医科大学总医院	张文学	中国	天津市	天津市
53	天津市肿瘤医院	陈杰	中国	天津市	天津市
54	新疆医科大学第一附属医院	胡尔西旦·尼牙孜	中国	新疆维吾尔自治区	乌鲁木齐市
55	新疆医科大学附属肿瘤医院	侯友翔	中国	新疆维吾尔自治区	乌鲁木齐市
56	新疆人民医院	王琳	中国	新疆维吾尔自治区	乌鲁木齐市
57	云南省肿瘤医院	吴星娆	中国	云南省	昆明市
58	浙江省台州医院	杨海华	中国	浙江省	台州市
59	浙江大学医学院附属妇产科医院	唐秋	中国	浙江省	杭州市
60	浙江省人民医院	寿华峰	中国	浙江省	杭州市
61	浙江省肿瘤医院	吕晓娟	中国	浙江省	杭州市
62	重庆医科大学附属第一医院	唐均英	中国	重庆市	重庆市
63	重庆医科大学附属第二医院	杨镇洲	中国	重庆市	重庆市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2022-01-12
2	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2022-01-19

进行中 （招募中）

目标入组人数	国内: 636 ；
已入组人数	国内: 1 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2022-06-08；
第一例受试者入组日期	国内：2022-06-28；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息