登记号	CTR20213426
相关登记号	CTR20240665
药物名称	无
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌
试验专业题目	评价 Afuresertib+氟维司群在标准治疗失败的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者中的有效性和安全性的 Ib/III 期研究
试验通俗题目	评价 Afuresertib+氟维司群在标准治疗失败的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者中的有效性和安全性的 Ib/III 期研究
试验方案编号	LAE205INT3101	方案最新版本号	2.0
版本日期:	2023-03-31	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	贺文文	联系人座机	021-50716089	联系人手机号	18516604358
联系人Email	wenwen.he@laekna.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-浦东新区蔡伦路987号	联系人邮编	201203

本研究将评价 afuresertib+氟维司群在既往接受过一线至二线 ET 联合或不联合CDK4/6 抑制剂（最多 1 种治疗）、和/或化疗（最多 1 种化疗）治疗失败后的HR+/HER2-乳腺癌患者中的有效性和安全性

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 受试者在签署知情同意书当天必须年满 18 岁，并能够提供参与研究的书面知情同意，男女不限。 2 经组织学或细胞学证实罹患 HR+/HER2-乳腺癌，其特征为不表达 HER2 且表达ER 和/或 PR。 3 女性患者可以入组处于绝经后期、绝经前期或围绝经期的。如果女性患者处于绝经前期或围绝经期，必须在研究期间持续接受卵巢功能抑制治疗（从第 1 周期前至少 4 周开始使用 LHRH 激动剂）方可入组。 NCCN 乳腺癌指南（第 1.2021 版）对绝经的定义如下： a. 既往行双侧卵巢切除术 b. 年龄≥ 60 岁 c. 年龄< 60 岁，在未接受化疗、他莫昔芬、托瑞米芬或卵巢抑制治疗的情况下闭经≥ 12 个月，且 FSH 和雌二醇水平处于绝经后范围内 d. 如果患者服用他莫昔芬或托瑞米芬且年龄< 60 岁，则 FSH 和血浆雌二醇水平应处于绝经后范围内 4 在入组前接受过抗癌治疗的患者必须经历 4 周或 5 个半衰期的洗脱期，以较早者为准。 5 HR+/HER2- 乳腺癌患者必须满足以下全部标准方可参与本研究： a. 复发性局部晚期（LABC）或转移性（mBC）疾病；且 b. 既往接受过一线至二线全身治疗（含复发时接受的辅助治疗），具体包括： i. 内分泌治疗，包括 AI 和/或 SERM（一线或二线），联合或不联合CDK4/6 抑制剂（最多 1 种治疗）；或 ii. 化疗（单药治疗或联合治疗，仅一线），伴或不伴另一线的内分泌治疗。 6 必须有≥ 1 个病灶符合 RECIST 1.1 标准中关于可测量疾病的定义。 7 在 Ib 期研究部分，受试者必须提供知情同意书后方可进行相关流程或检测 PIK3CA/AKT/PTEN 改变情况。将使用存档肿瘤样本（最好在 18 个月/78 周内采集）、外周血或肿瘤活检样本，通过基因测序和/或免疫组织化学方法对生物标志物进行回顾性检测。首选福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织块切片。生物标志物检测结果将与 Ib 期部分抗癌的有效性和安全性结果之间相关联，进而确定在 III 期关键研究中是否会根据生物标志物状态来选择患者。 8 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 0 或 1。 9 具备适当的器官功能，定义如下。 a. 造血系统：在筛选实验室检查之前 10 天内，必须在不使用生长因子或不输血情况下满足以下标准 ？ 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥ 1500/μL ？ 血小板计数≥ 100,000/μL ？ 血红蛋白≥ 9.0 g/dL 或≥ 5.6 mmol/L b. 肾脏 ？ 肌酐≤ 1.5×ULN，或 ？ 对于肌酐水平> 1.5×机构 ULN 的受试者，根据机构标准测量或计算的肌酐清除率（也可使用肾小球滤过率 GFR代替肌酐或肌酐清除率）应≥ 30 mL/min。 c. 肝脏 ？ 总胆红素≤ 1.5×ULN；对于总胆红素水平> 1.5×ULN 的受试者，直接胆红素应≤ 1.0×ULN。 ？ AST（SGOT）和 ALT（SGPT）≤ 2.5×ULN（对于已知/有记录的肝转移的受试者≤ 5×ULN）。 d. 凝血 ？ 国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤ 1.5×ULN。如果受试者正在接受抗凝治疗，则PT 或 aPTT 应在抗凝剂预期用途的治疗范围内。 10 空腹血糖≤ 126 mg/dL（或≤ 7.0 mmol/L）的 1 型糖尿病患者；或空腹血糖≤ 167 mg/dL（或≤ 9.3 mmol/L）的 2 型糖尿病患者；或糖化血红蛋白（HbA1c）≤ 8%。 11 研究者评估的预期寿命≥ 24 周。 12 治疗、放疗和手术治疗相关的不良事件已经恢复至≤ 1 级，但以下稳定症状除外（例如脱发、外周感觉神经病、皮肤色素沉着过度、味觉障碍等）。 13 有生育能力的女性患者在治疗前的血清妊娠试验结果必须为阴性。 14 有生育能力的女性患者必须同意从入组开始至中止研究后至少 16 周内采取有效的避孕措施，定义如下： a. 完全禁欲（如果是其首选的常规生活方式） b. 宫内节育器（IUD）或激素释放系统（IUS） c. 埋植避孕法 d. 口服避孕药（加用屏障避孕法） e. 伴侣已行输精管切除术并确认无精子 如果男性患者的伴侣是有生育能力的女性，则患者必须同意从入组至研究治疗末次给药后 90 天内采取有效的避孕措施。 15 能够吞咽和吸收口服药物，没有干扰药物吸收的胃肠道疾病。 16 必须无氟维司群治疗的禁忌症。
排除标准	1 近期接受过需要住院 48 小时以上的大手术（与计划治疗开始日期相距 8 周以内）或近期曾使用 IV 抗生素治疗全身感染（与计划治疗开始日期相距 2 周以内）。 2 已知在计划治疗开始日期前 3 年内患有其他恶性肿瘤，当前处于进展状态或需要积极治疗（注：除外患有皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌且接受过潜在根治性治疗的患者）。 3 有癫痫发作史或存在癫痫发作诱因，需要接受抗癫痫药物治疗；脑动静脉畸形；存在引起水肿或占位效应的颅内肿块（例如神经鞘瘤和脑膜瘤）。 4 已知存在活动性 CNS 转移和/或癌性脑膜炎（注：满足以下条件的既往经治脑转移受试者可参与研究：影像学稳定，即影像学复查表明至少 4 周无进展证据（影像学复查应在研究筛选期间进行）；临床稳定，且在计划治疗开始日期前至少 14 天内不需要接受类固醇治疗治疗。 5 既往接受过氟维司群、其他选择性雌激素受体降解剂（SERD）或任何PI3K/AKT/mTOR 抑制剂。 6 在计划治疗开始日期前 6 个月（26 周）内存在以下状况：纽约心脏病协会 IIIIV 级充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗死、动脉或静脉血栓栓塞事件（例如，肺栓塞；脑血管意外，包括短暂性脑缺血发作）或与重大心血管损伤相关的严重心律失常（由研究者判定）。 7 Frederica 公式校正的 QTc 间期延长，男性 > 450 msec 或女性 > 470 msec；由（右或左）束支传导阻滞和/或起搏器导致的 QTc 间期延长除外。 8 存 在 未 控 制 的 高 血 压 （ 接 受 降 压 治 疗 后 ， 收 缩 压 > 160 mmHg 或舒张压> 100 mmHg）。注：如果通过降压治疗可将血压控制在此限度下，则允许有高血压病史的患者入组研究。 9 根据研究者的临床判断，已知有乙型或丙型肝炎病史或者既往血清反应阳性（除非因接种疫苗或自然感染消退后产生免疫，或因接受免疫球蛋白治疗而产生被动免疫）的患者应接受乙型或丙型肝炎检测，以排除活动性感染。活动性乙型肝炎感染[定义为 HBsAg（+）、Anti-HBs（-）、Anti-HBc 总抗体或 IgM（+）]或已知活动性丙型肝炎病毒携带 [定义为 HCV RNA（定性）检测结果呈阳性]的患者不得参与研究。 10 已知 HIV 血清反应阳性，且存在以下情况之一： a. 未接受高效抗逆转录病毒治疗 b. 正在接受可能干扰研究药物的抗逆转录病毒治疗（在入组前咨询申办方/医学监查员以审查药物） c. 筛选访视前 3 个月内的检测结果显示 CD4 计数< 350 d. 在研究筛选开始前 6 个月（26 周）内发生符合获得性免疫缺陷综合征定义的机会性感染 11 具有可能混淆研究结果，或研究者认为可能干扰受试者在研究期间的依从性的既往或当前的疾病、治疗或实验室检查异常或研究者认为参与研究不符合受试者的最佳利益。 12 已知患有精神疾病或存在药物滥用，可能干扰受试者配合研究要求的能力。 13 正在使用治疗指数较低的 CYP3A4、OATP1B1 或 BCRP 敏感底物类药物。此类禁用药物的列表请参见相关章节。 14 目前处于妊娠期或哺乳期，或预期在研究期间（从筛选访视开始至研究治疗末次给药后 16 周）受孕或使伴侣受孕。 15 已知存在肝硬化，且 Child-Pugh 状态为 B 级和 C 级。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:无 英文通用名:Afuresertib 商品名称:无 剂型:片剂 规格:50mg；75mg 用法用量:口服125mg，每天一次 用药时程:单次给药；4周为一个给药周期，如减量，则在第 1-21 天给药，每 28 天为一个周期 2 中文通用名:氟维司群注射液 英文通用名:Fulvestrant Injection 商品名称:芙仕得 剂型:注射剂 规格:5ml: 0.25g 用法用量:500mg/次 用药时程:每月一次
对照药	序号 名称 用法 暂未填写此信息

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 在有或无 PIK3CA/AKT/PTEN 改变的患者中联合治疗的 ORR（基于RECIST 1.1 并由独立中心审查评估） 开始研究治疗后 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 联合治疗中 AE 的频率和严重程度（基于第 5.0 版 CTCAE）、体格检查结果、ECG、生命体征和实验室检查结果报告 开始研究治疗后 安全性指标 2 DOR（基于 RECIST 1.1） DCR（基于 RECIST 1.1） BOR（基于 RECIST 1.1） PFS（基于 RECIST 1.1） 开始研究治疗后 有效性指标 3 根据不同时间点获得的 PK 样本，计算联合治疗后 afuresertib 的血浆浓度和 PK 参数，如 AUC0-t、AUC0-inf、Tmax、T1/2 等 C1D1,C1D15 有效性指标

无 有

1	姓名	徐兵河	学位	医学博士	职称	教授
	电话	13501028690	Email	xubinghe@medmail.com.cn	邮政地址	北京市-北京市-朝阳区潘家园南里17号
	邮编	100021	单位名称	中国医学科学院肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	中国医学科学院肿瘤医院	徐兵河	中国	北京市	北京市
2	中山大学孙逸仙纪念医院	汪颖	中国	广东省	广州市
3	天津医科大学肿瘤医院	佟仲生	中国	天津市	天津市
4	吉林大学第一医院	李薇	中国	吉林省	长春市
5	辽宁省肿瘤医院	孙涛	中国	辽宁省	沈阳市
6	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	王娴	中国	浙江省	杭州市
7	华中科技大学医学院附属同济医院	熊慧华	中国	湖北省	武汉市
8	中山大学附属肿瘤医院	史艳侠	中国	广东省	广州市
9	浙江省肿瘤医院	胡海	中国	浙江省	杭州市
10	华中科技大学同济医学院附属协和医院	程晶	中国	湖北省	武汉市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	修改后同意	2021-11-19
2	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2021-11-30
3	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2023-07-17

已完成

目标入组人数	国内: 18 ； 国际: 18 ；
已入组人数	国内: 28 ； 国际: 31 ；
实际入组总人数	国内: 28  ； 国际: 31 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2022-04-15；     国际：2022-04-15；
第一例受试者入组日期	国内：2022-05-24；     国际：2022-05-10；
试验完成日期	国内：2024-11-28；     国际：2024-11-28；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息