登记号	CTR20213294
相关登记号	CTR20190899
药物名称	注射用重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	溶栓治疗急性缺血性脑卒中
试验专业题目	注射用重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物治疗急性缺血性脑卒中患者的多中心、随机、盲态结局、阳性药物对照的Ⅲ期临床研究
试验通俗题目	瑞替普酶治疗急性缺血性脑卒中的Ⅲ期临床研究
试验方案编号	CRAD-001-03	方案最新版本号	V2.2
版本日期:	2022-11-17	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	刘海峰	联系人座机	0635-3266871	联系人手机号	15163577213
联系人Email	liuhaifeng15@crbiopharm.com	联系人邮政地址	山东省-聊城市-东阿县阿胶街78号	联系人邮编	252201

主要目的：评价注射用重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物与阿替普酶治疗发作 4.5 小时内的急性缺血性卒中患者的有效性。 次要目的：评价注射用重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物与阿替普酶治疗发作 4.5 小时内的急性缺血性卒中患者的安全性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 80岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 签署知情同意书当日年龄必须≥18周岁且≤80周岁，男女不限； 2 根据WHO（世界卫生组织）卒中的诊断标准诊断为急性缺血性卒中，且出现急性缺血性卒中导致的神经功能缺损症状到预期计划开始给予研究用药物不超过4.5小时，出现急性缺血性卒中症状时间定义为获知患者最后一次功能正常的时间； 3 溶栓治疗前4≤NIHSS评分≤25； 4 具有生育能力的男性和育龄期女性从签署知情同意书开始至溶栓给药后3个月内无生育计划，且愿意采取有效避孕措施者； 5 理解并遵守研究流程，自愿参加，并签署知情同意书（知情同意书可以由本人或法定代理人自愿签署）。
排除标准	1 已知对研究用药品（注射用重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物、阿替普酶）或类似成分、或影像学检查所用材料过敏者； 2 体重＞120kg 或＜45kg； 3 无法确知卒中症状发作时间； 4 本次卒中发病前 mRS 评分≥2 分； 5 筛选时 NIHSS 评分 1a 项（意识水平项）≥2 分； 6 既往颅内出血史（包括脑实质出血、脑室内出血、蛛网膜下腔出血、硬膜下/外血肿等）； 7 CT/MRI 影像学检查显示有颅内出血迹象或者尽管 CT/MRI 影像学检查未显示异常，但仍怀疑有蛛网膜下腔出血者； 8 近 3 个月发生过严重头颅外伤，有临床症状的卒中史，或其他严重创伤者； 9 入组前评估存在颅内肿瘤、颅内动静脉畸形或动脉瘤者； 10 入组前 3 个月内有颅内或椎管内手术者，或其他重大手术者（根据研究者的评估）； 11 近 3 周内有胃肠或泌尿系统出血者； 12 活动性内脏出血者； 13 入组前评估或病史证明存在主动脉弓夹层者； 14 近 1 周内有不易压迫止血部位的动脉穿刺者； 15 急性出血倾向，包括但不限于以下几种：（1）血小板计数低于 100×10^9/L；（2）发病前 24 小时内接受过低分子肝素；（3）发病前 48 小时内使用凝血酶抑制剂或 Xa 因子抑制剂；（4）正在口服抗凝剂且 INR>1.7 或 PT＞15s； 16 经积极治疗但未受控制的高血压，未得到控制的高血压是指收缩压＞185mmHg和/或舒张压＞110mmHg； 17 筛选检查时血糖<50mg/dL（相当于 2.78mmol/L或>400mg/dL（相当于22.2mmol/L）； 18 头颅 CT 或 MRI 提示大面积梗死； 19 重度肝功能损害，包括肝衰竭、肝硬化、门静脉高压（食管静脉曲张）和活动性肝炎； 20 入组时存在细菌性心内膜炎或心包炎、急性胰腺炎； 21 入组前 3 个月有胃肠溃疡史、食管静脉曲张、动脉瘤或动脉/静脉畸形史； 22 卒中发作时伴随癫痫发作或合并其他精神疾病而无法合作或不愿合作患者； 23 本次卒中发病后，计划进行或已接受血管内治疗的患者； 24 必须摄入或希望继续摄入方案中规定的限制性药物或任何可能干扰试验结果的药物； 25 其他疾病导致预期生存时间不大于 1 年的患者； 26 随机前 30 天内参加过其他临床研究，或者正在参加其他临床研究； 27 处于妊娠期或哺乳期的女性，或妊娠试验结果阳性的女性； 28 研究者认为受试者存在其他可能影响依从性或不适合参加本研究的情况。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:注射用重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物 英文通用名:Reteplase 商品名称:瑞通立 剂型:注射剂 规格:18mg/10ml/支 用法用量:18 mg + 18 mg 用药时程:18 mg + 18 mg分为两次。静脉注射，首次静脉推注 18 mg，30 分钟后再静脉推注 18 mg，每次缓慢推注 2 分钟以上。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:注射用阿替普酶 英文通用名:Actilyse 商品名称:爱通立 剂型:注射剂 规格:20mg/支；50mg/支； 用法用量:0.9 mg/kg（最大剂量为 90 mg） 用药时程:0.9 mg/kg（最大剂量为 90 mg）静脉滴注，其中 10 %在最初 1 min 内静脉推注，其余持续静脉滴注 1 h。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 mRS 评分 0-1 分的受试者比例 治疗后90天 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 NIHSS 评分≤1 分或较基线减少 4 分及以上受试者比例； 治疗后 24h、7 天 有效性指标 2 NIHSS 评分较基线的差值； 治疗后 24h、7 天 有效性指标 3 mRS 评分 0-2 分的受试者比例； 治疗后 90 天 有效性指标 4 mRS 评分的连续改变； 治疗后 30 天、90 天 有效性指标 5 Barthel 指数评分≥95 分的受试者比例； 治疗后 90 天 有效性指标 6 生命体征、体格检查、实验室检查、12 导联心电图； 全程 安全性指标 7 各类别出血事件（ISTH 标准）； 全程 安全性指标 8 全部 AE，SAE，SUSAR； 全程 安全性指标 9 全因死亡； 治疗后 7 天内、90 天内 安全性指标 10 症状性颅内出血（SITS-MOST/ECASSⅢ标准）； 36小时/7天 安全性指标 11 治疗后大出血事件（ISTH 标准）； 全程 安全性指标 12 肝功能检查 ALT≥3×ULN，同时 TBIL≥2×ULN； 治疗后 7 天内 安全性指标 13 肾功能检查肌酐（CREA）上升至基础值 3 倍以上或上升≥4 mg/dL （353.6μmol/L）。 治疗后 7 天内 安全性指标

有 有

1	姓名	王拥军	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13911172565	Email	yongjunwang1962@gmail.com	邮政地址	北京市-北京市-丰台区南四环西路119号
	邮编	100070	单位名称	首都医科大学附属北京天坛医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	首都医科大学附属北京天坛医院	王拥军	中国	北京市	北京市
2	温州医科大学附属第一医院	张旭	中国	浙江省	温州市
3	萍乡市人民医院	易飞	中国	江西省	萍乡市
4	内蒙古包钢医院	王东	中国	内蒙古自治区	包头市
5	包头市中心医院	王宝军	中国	内蒙古自治区	包头市
6	徐州医科大学附属医院	耿德勤；王敦敬	中国	江苏省	徐州市
7	淮安市第二人民医院	赵连东	中国	江苏省	淮安市
8	河北医科大学第一医院	王彦永	中国	河北省	石家庄市
9	洛阳市中心医院	段智慧	中国	河南省	洛阳市
10	南阳医学高等专科学校第一附属医院	邓倩	中国	河南省	洛阳市
11	南阳南石医院	彭兆龙	中国	河南省	洛阳市
12	沈阳医学院附属中心医院	李润辉	中国	辽宁省	沈阳市
13	梅河口市中心医院	韩树根；于虹	中国	吉林省	通化市
14	大庆油田总医院	邓丹	中国	黑龙江省	大庆市
15	延安大学咸阳医院有限公司	王伟伟	中国	陕西省	咸阳市
16	赣州市人民医院	赖朝晖	中国	江西省	赣州市
17	聊城市人民医院	郭存举	中国	山东省	聊城市
18	首都医科大学宣武医院	马青峰	中国	北京市	北京市
19	粤北人民医院	陈俊斌	中国	广东省	韶关市
20	南昌大学第二附属医院	涂江龙；吴利东	中国	江西省	南昌市
21	航天中心医院	王培福	中国	北京市	北京市
22	郑州人民医院	张淑玲	中国	河南省	郑州市
23	河南科技大学第一附属医院	沈瑞乐	中国	河南省	洛阳市
24	珠海市人民医院	陆骊工	中国	广东省	珠海市
25	中山大学附属第五医院	张雷	中国	广东省	珠海市
26	宜春市人民医院	邓歆波	中国	江西省	宜春市
27	高州市人民医院	黄丹丹	中国	广东省	茂名市
28	益阳市中心医院	李振华	中国	湖南省	益阳市
29	通化市中心医院	张连欢	中国	吉林省	通化市
30	山东省千佛山医院	韩巨	中国	山东省	济南市
31	江门市中心医院	钟建新	中国	广东省	江门市
32	南华大学附属第一医院	武衡	中国	湖南省	衡阳市
33	山东大学第二医院	孙琳	中国	山东省	济南市
34	天津医科大学总医院	施福东	中国	天津市	天津市
35	哈尔滨医科大学大学附属第四医院	张卓伯	中国	黑龙江省	哈尔滨市
36	武汉市第四医院（武汉市普爱医院、武汉市骨科医院）	沈伟	中国	湖北省	武汉市
37	济宁医学院附属医院	张爱梅	中国	山东省	济宁市
38	上海市浦东医院	侯双兴	中国	上海市	上海市
39	邯郸市中心医院	武一平	中国	河北省	邯郸市
40	大庆市人民医院	罗德新	中国	黑龙江省	大庆市
41	齐齐哈尔医学院附属第三医院	刘宏斌	中国	黑龙江省	齐齐哈尔市
42	济南市中心医院	边红	中国	山东省	济南市
43	泰安市中心医院	刘运林	中国	山东省	泰安市
44	天津市人民医院	孟令秋	中国	天津市	天津市
45	西安高新医院	贾颐	中国	陕西省	西安市
46	临沂市人民医院	王自然	中国	山东省	临沂市
47	内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院	刘波	中国	内蒙古自治区	包头市
48	吉林国文医院	徐先平	中国	吉林省	长春市
49	辽宁省健康产业集团抚矿总医院	张弘	中国	辽宁省	抚顺市
50	安阳市人民医院	杨清成	中国	河南省	安阳市
51	烟台毓璜顶医院	梁志刚	中国	山东省	烟台市
52	青岛市中心医院	袁海成	中国	山东省	青岛市
53	同煤集团总医院	王俊海	中国	山西省	大同市
54	德州市人民医院	曲立新	中国	山东省	德州市
55	台州市第一人民医院	王志敏	中国	浙江省	台州市
56	嘉兴市第一医院	胡进	中国	浙江省	嘉兴市
57	焦作市人民医院	吕海东	中国	河南省	焦作市
58	徐州市中心医院	安晓雷；陈国芳	中国	江苏省	徐州市
59	潍坊市中医院	王泽颖	中国	山东省	潍坊市
60	中国人民解放军北部战区总医院	陈会生	中国	辽宁省	沈阳市
61	衡水市人民医院	魏琰	中国	河北省	衡水市
62	衡水市人民医院	朱建国	中国	河北省	衡水市
63	沧州市中心医院	张俊玲	中国	河北省	沧州市
64	唐山市工人医院	李永秋	中国	河北省	唐山市
65	内蒙古医科大学附属医院	赵世刚	中国	内蒙古自治区	呼和浩特市
66	内蒙古自治区人民医院	朱润秀	中国	内蒙古自治区	呼和浩特市
67	沈阳市第一人民医院	隋轶	中国	辽宁省	沈阳市
68	吉林市人民医院	贾岩	中国	吉林省	吉林市
69	河南科技大学第一附属医院	杜敢琴	中国	河南省	洛阳市
70	南阳市第二人民医院	宋彦	中国	河南省	南阳市
71	吉林大学第一医院	杨弋	中国	吉林省	长春市
72	新乡市中心医院	张敏	中国	河南省	新乡市
73	蚌埠医学院第一附属医院	谢静	中国	安徽省	蚌埠市
74	驻马店市中心医院	龙治华	中国	河南省	驻马店市
75	锦州医科大学附属第一医院	闵连秋	中国	辽宁省	锦州市
76	河南大学淮河医院	常娜	中国	河南省	开封市
77	河北医科大学第二医院	郭力	中国	河北省	石家庄市
78	重庆市急救医疗中心	杨柳	中国	重庆市	重庆市
79	自贡市第一人民医院	邱涛	中国	四川省	自贡市
80	西安大兴医院	苗建亭	中国	陕西省	西安市
81	新疆维吾尔自治区人民医院	李红燕	中国	新疆维吾尔自治区	乌鲁木齐市
82	河北省沧州中西医结合医院	赵见文	中国	河北省	沧州市
83	喀什地区第一人民医院	严伟	中国	新疆维吾尔自治区	喀什地区
84	六安市中医院	方无杰	中国	安徽省	六安市
85	宣城市人民医院	胡仁平	中国	安徽省	宣城市
86	临汾市中心医院	戴红果	中国	山西省	临汾市
87	临汾市人民医院	郝俊芳	中国	山西省	临汾市
88	克什克腾旗中医蒙医医院	鲁国志	中国	内蒙古自治区	赤峰市
89	十堰市太和医院（湖北医药学院附属医院）	陈俊	中国	湖北省	十堰市
90	梅州市人民医院	魏统国	中国	广东省	梅州市
91	郯城县第一人民医院	杜伟	中国	山东省	临沂市
92	滕州市中心人民医院	李德洋	中国	山东省	枣庄市
93	赤峰学院附属医院	赵伟丽	中国	内蒙古自治区	赤峰市
94	鞍钢集团公司总医院	崔丽颖	中国	辽宁省	鞍山市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	首都医科大学附属北京天坛医院医学伦理委员会	同意	2022-01-28
2	首都医科大学附属北京天坛医院医学伦理委员会	同意	2022-09-29
3	首都医科大学附属北京天坛医院医学伦理委员会	同意	2023-01-09

已完成

目标入组人数	国内: 1412 ；
已入组人数	国内: 1412 ；
实际入组总人数	国内: 1412  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2022-03-21；
第一例受试者入组日期	国内：2022-03-21；
试验完成日期	国内：2023-06-22；

序号	版本号	版本日期
1	V1.0	2023-11-29