登记号	CTR20213226
相关登记号
药物名称	注射用DN1508052-01   曾用名:
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	拟用于皮下注射或瘤内注射联合特瑞普利单抗注射液治疗在标准治疗后疾病进展或无标准治疗的晚期实体肿瘤。
试验专业题目	评价DN1508052-01瘤内注射联合特瑞普利单抗在标准治疗后疾病进展或对标准治疗不耐受或无标准治疗的晚期实体肿瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学/药效学及初步疗效的多中心、开放Ib/II期临床研究
试验通俗题目	评价DN1508052-01联用特瑞普利单抗安全性和有效性的临床研究
试验方案编号	DN1508052-01-104	方案最新版本号	V1.0
版本日期:	2021-10-28	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	陈晓	联系人座机	010-84682600	联系人手机号	13811999030
联系人Email	chenxiao@qfyy.com.cn	联系人邮政地址	北京市-北京市-朝阳区新源里16号琨莎中心3座9层	联系人邮编	100027

主要目的： Part 1（联合JS001给药剂量探索研究）：评价DN1508052-01（以下简称DN052）瘤内注射联合特瑞普利单抗（以下简称JS001）治疗晚期实体瘤受试者中的安全性和耐受性，确定DN052联合JS001的剂量限制毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）和/或推荐的临床试验联合用药剂量； Part 2（扩展研究）：评价DN052联合JS001在标准治疗后疾病进展或对标准治疗不耐受或无标准治疗的晚期实体瘤受试者中的客观缓解率（实体瘤缓解评价标准[RECIST] V1.1）。 次要目的： 评价DN052联合JS001在晚期实体瘤受试者中的安全性和耐受性； 评价联合给药时DN052和JS001的药代动力学（PK）特征； 评价生物标志物（细胞因子、趋化因子等）、HPV/EBV感染情况和/或PD-L1表达水平、免疫微环境与疗效的相关性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄≥18周岁，性别不限； 2 组织学或细胞学确诊，经系统性标准治疗失败或不能耐受或无法耐受标准治疗或目前尚无有效标准治疗的晚期/转移性实体瘤受试者：包括不限于头颈癌、鼻咽癌、黑色素瘤、乳腺癌、肝癌、结直肠癌、肉瘤等； 头颈鳞癌：组织学确认的复发或转移性III/IV 期头颈鳞癌（口腔、咽、喉），至少一线含铂类治疗后进展/复发；已知HPV 感染状态或未知HPV感染状态可提供肿瘤组织用于HPV检测（详见入选标准3，如果受试者无法提供时，经研究者和申办者商议后也可入组）； 鼻咽癌：组织学确认的局部晚期复发或转移性鼻咽癌；至少一线含铂治疗（包括放化疗、免疫检查点抑制剂治疗等）后进展/复发。 黑色素瘤：组织学确认的局部晚期不可切除或转移性黑色素瘤；至少一线标准治疗进展/复发（包括放化疗、化疗或靶向治疗或免疫检查点抑制剂治疗等）。 乳腺癌：不可切除或复发/转移的三阴乳腺癌（已有检测报告确认）；至少一线化疗治疗失败或不适合化疗治疗手段。注：三阴性乳腺癌定义为组织学或细胞学证实不可切除的局部晚期或转移性TNBC患者，其特征为人表皮生长因子2（HER2）阴性、雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）不表达。 肝癌：临床诊断或经病理组织学和/或细胞学确诊的不适合手术切除的晚期肝细胞癌患者；巴塞罗那肝癌临床分期（BCLC分期）B期（不适合手术及其他局部治疗者）或者C期；至少一线系统治疗（如靶向治疗、免疫治疗、系统化疗）治疗失败。除外：病理类型为纤维板层样肝癌、肉瘤样肝癌和胆管细胞肝癌及混合性肝癌；弥漫性肝癌患者、肝脏肿瘤负荷占肝脏总体积50%以上。 结直肠癌：组织学确认的转移或复发的且具有肝转移灶的结直肠癌；至少一线接受化疗、靶向药物或免疫检查点抑制剂治疗后进展/复发。 软组织肉瘤和骨肉瘤：组织学确认不可切除、复发和/或转移的软组织肉瘤或骨肉瘤。软组织肉瘤（平滑肌肉瘤、低分化/未分化脂肪肉瘤、高级别未分化多形性肉瘤、滑膜肉瘤等），骨肉瘤(尤文氏肉瘤、骨肉瘤和软骨肉瘤[未分化或间叶组织样]等)。至少一线化疗治疗失败或不适合化疗治疗手段。 3 所有受试者需同意提供肿瘤组织标本用于生物标志物（PD-L1和HPV）检测：可接受既往储存的肿瘤组织标本（1年内），或同意接受肿瘤组织活检（根据研究者的评估，在患者同意并方便获取肿瘤组织样本时进行采集）。鼓励提供尽可能多的切片，至少4张； 如果受试者无法提供时，经研究者和申办者共同商议后也可入组； 备注：要求获取活检组织的部位，之前未接受过放疗等局部治疗，且在活检取样至首次研究药物期间患者不能接受系统性抗肿瘤治疗。 4 受试者需符合以下要求：根据RECIST v1.1，经研究者判定至少有一个可测量的病灶。受试者具有可瘤内注射的病灶（使用或不使用超声成像引导），定义为可触及或通过超声可见并可在超声引导下进行瘤内注射的皮肤、皮下或深部肿瘤病灶，长径≥10 mm，经研究者判断适合重复瘤内注射。建议注射部位不能合并感染、破溃、坏死、空洞或其他研究者认为不适合进行瘤内注射的情况，且不能靠近重要结构或被包裹，注射部位未在计划注射研究药物前1年内经过放射治疗。 5 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0-1分。 6 预计生存期≥3个月； 7 基线期时器官功能良好，实验室检查指标达到以下标准（要求14天内未接受过输血或集落刺激因子治疗）： 1) 中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×109/L； 2) 血小板（PLT）≥75×109/L； 3) 血红蛋白（Hb）≥90 g/L； 4) 肝功能： 血清总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN，对于Gilbert综合征受试者，TBIL≤3×ULN； 如果受试者无肝转移， ALT、AST≤2.5×ULN；如果受试者有肝转移，ALT、AST≤5×ULN； 5) 如果受试者未接受抗凝治疗，国际标准化比值（INR）≤1.5；如果受试者接受了抗凝治疗，则INR<3； 6) 血清肌酐≤1.5 mg/dL； 8 有生育能力的女性受试者在入组前的血妊娠测试结果必须为阴性，并同意从研究开始至末次给予研究药物结束后6个月内采取充分的避孕措施。无生育能力的女性受试者定义为自然闭经至少连续持续12个月、并具有相应的临床特征（如年龄、血管舒缩症状史）；或者进行过双侧卵巢切除术、子宫切除术；或者在筛选期前6周以上进行了双侧输卵管结扎术； 9 男性受试者必须同意从研究开始至末次给予研究药物结束后6个月内采取充分的避孕措施（例如双重屏障式避孕方法、避孕套或女性伴侣使用宫内节育器、禁欲等）； 10 研究开始前，受试者必须提供书面的知情同意。
排除标准	1 首次给药前5年内合并其他恶性肿瘤，除外已治愈的皮肤鳞癌、基底细胞癌、非基层浸润性膀胱癌、局限性低危前列腺癌（定义为阶段≤T2a、格里森评分≤6分和前列腺癌诊断时PSA≤10 ng/mL（如测量）的患者接受过根治性治疗且无前列腺特异性抗原（PSA）生化复发者可参与本研究）、原位宫颈/乳腺癌； 2 有症状的脑转移或开始给药前脑转移经治疗后稳定时间少于4周（即筛选时发现因脑转移导致的新的神经功能缺损、中枢神经系统影像学检查发现新的病灶、并且需要糖皮质激素/类固醇进行治疗）的患者，或者存在脊髓压迫或癌性脑膜炎； 3 筛选期时研究者判断有不能控制的、活动性感染疾病，包括但不限于以下情况： a) 有活动性结核病史者； b) 有先天或后天免疫功能缺陷，如HIV感染者或AIDS病史者感染者； c) 同时患有活动性HBV和HCV； d) HBsAg阳性受试者，需要检测HBV DNA，活动性乙型肝炎患者如果HBV DNA定量<500 IU/ml，且在给药前接受抗病毒治疗（不允许接受干扰素治疗）达到14天，愿意在研究期间继续接受抗病毒治疗的受试者可以入组；HCV RNA阳性患者（HCV RNA定量> 103 copies/ml或者研究中心检测正常值）愿意继续按当地标准治疗指南接受抗病毒治疗且肝功能符合入组要求的可以入组；有 HCV 感染病史但 HCV RNA的 PCR 结果为阴性的患者可以入组； e) 首次研究用药前28天内接受过系统性抗感染治疗（静脉或口服广谱抗生素持续治疗1周以上）； 4 患有活动性、或曾患过且有复发可能的自身免疫性疾病的患者（如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、血管炎等），除外临床稳定的自身免疫甲状腺病； 5 接受同种异体移植（包括异种心脏瓣膜移植）的受试者； 6 任何重度的眼科异常，包括但不限于： 2级或更严重的干眼症； 虹膜炎。 7 既往有明确的影响脑部功能活动的神经障碍疾病史，包括癫痫或痴呆； 8 开始给药前6个月内出现过血栓形成或栓塞事件，如脑血管意外（包括暂时性脑缺血发作）、深静脉血栓、肺栓塞等，或者正在接受溶栓或抗凝治疗如华法林、肝素或其类似药物的患者，或者长期接受非甾体抗炎药（NSAID）长期治疗；允许针对开放的静脉输液系统进行预防性抗凝治疗，只要在开始研究治疗之前 7 天内满足入组要求的凝血条件即可； 9 开始给药前3个月内出现过显著临床意义的出血症状或具有明确的出血倾向，如胃食管静脉曲张、消化道出血、出血性胃溃疡等；给药前2个月内出现过咯血（每日咯血量≥ 2.5 mL鲜红色血液）；研究者认为可能发生内脏出血者； 10 既往或目前有间质性肺病（不需要激素治疗的放射性肺炎可以入组）或非感染性肺炎的病史； 11 有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于： a. 有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞等； b. Fridericia法校正基线QT间期（QTcF）>480 ms或有QT间期延长综合征； c. 首次给药前6个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他3级及以上心脑血管事件； d. 美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥II级的充血性心力衰竭； e. 左室射血分数（LVEF）<50%或研究机构正常值下限； f. 临床无法控制的高血压（收缩压≥160 mmHg和/或舒张压≥100 mmHg）。 12 开始给药前4周内接受过局部治疗（包括但不限于TACE、放疗、射频消融、微波），系统性靶向治疗、免疫治疗、化疗以及非姑息性放疗（允许为缓解骨痛进行的姑息性放疗，但必须在给药前至少2周完成）；开始给药前2周内使用过免疫调节剂或者抑制剂，如白介素2、干扰素及胸腺素、抗 TNF-a药物等；给药前2周内使用过NMPA批准的中药抗肿瘤治疗；开始给药前4周内接受活疫苗（包括减毒活疫苗）和/或计划入组后接受活疫苗者；开始给药前4周内接受过其他临床研究药物； 13 既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到CTCAE v5.0等级评价≤1级（脱发等研究者判断无安全风险的毒性除外）； 14 既往PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗过程中或停药后出现与PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂相关的≥3级免疫相关的不良反应（替代治疗能控制的3级免疫相关内分泌不良事件和3级免疫相关皮肤毒性除外）、≥2级免疫相关肺炎、≥2级免疫相关中枢神经系统毒性、≥1级免疫相关心肌炎；PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂开始治疗后出现快速进展的受试者；距上次PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗进展后至首次用药前不足2个月； 备注：快速进展定义为符合以下至少一个标准：①至治疗失败时间（TTF，从首次接受PD-1/PD-L1治疗至任何原因导致的结束治疗，包括疾病进展、毒性或死亡等）≤2个月；②首次影像学评估时，靶病灶直径之和相对基线增加≥50%；③免疫治疗后肿瘤生长速度（TGR）超过之前速度2倍以上； 15 首次研究药物给药前2周内接受强效CYP3A4诱导剂或抑制剂的受试者； 16 首次使用研究药物前14天内接受过全身使用的糖皮质激素（强的松>10 mg/天或等价剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗，除外以下情况：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗；短期使用糖皮质激素进行预防治疗（例如预防造影剂过敏） 17 有严重过敏史（≥3级，如显著性荨麻疹、血管性水肿、严重过敏反应等）； 18 之前曾接受过TLR8免疫调节剂的抗肿瘤治疗（包括但不限于Motolimod、GS9688、IMO4200、E-6742、E-6887等）； 19 在首次使用研究药物前4周内接受过主要脏器外科手术（不包括穿刺活检），或需要在试验期间接受择期手术； 20 妊娠期或哺乳期妇女； 21 研究者认为受试者存在其他严重的系统性疾病史、或其他原因而不适合参加本临床研究。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:注射用DN1508052-01 英文通用名:DN1508052-01 for Injection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:5mg 用法用量:瘤内注射，剂量0.2mg/m2 用药时程:一个周期定义为连续治疗21天。受试者在每周期第1、8、15天按照所在剂量组的剂量接受瘤内注射给药。 2 中文通用名:注射用DN1508052-01 英文通用名:DN1508052-01 for Injection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:5mg 用法用量:瘤内注射，剂量0.4mg/m2 用药时程:一个周期定义为连续治疗21天。受试者在每周期第1、8、15天按照所在剂量组的剂量接受瘤内注射给药。 3 中文通用名:注射用DN1508052-01 英文通用名:DN1508052-01 for Injection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:5mg 用法用量:瘤内注射，剂量0.6mg/m2 用药时程:一个周期定义为连续治疗21天，受试者在每周期第1、8、15天按照所在剂量组的剂量接受瘤内注射给药。 4 中文通用名:特瑞普利单抗注射液 英文通用名:Toripalimab Injection 商品名称:拓益 剂型:注射剂 规格:240 mg（6mL） 用法用量:静脉注射，剂量240mg（6ml） 用药时程:一个周期定义为连续治疗21天，受试者在每周期的第1天接受JS001静脉注射给药。

对照药

序号 名称 用法 暂未填写此信息

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 剂量限制毒性（DLT） 用药第1周期 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 治疗期间发生的不良事件（TEAE）、治疗相关不良事件（TRAE）、免疫相关不良事件（irAE）和“特殊关注不良反应”发生的类型、频率、严重程度，具有临床意义的≥3级的实验室异常 签署知情同意书至末次给药后30天 安全性指标 2 客观肿瘤缓解（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）、接受瘤内注射的病灶或靶病灶和其他非注射靶病灶（如有）的肿瘤缓解深度（DepOR） 试验期间 有效性指标 3 细胞因子、趋化因子的变化及与疗效的相关性 试验期间 有效性指标

无 有

1	姓名	程颖	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	0431-80596315	Email	jl.cheng@163.com	邮政地址	吉林省-长春市-高新区锦湖大路1066号
	邮编	130028	单位名称	吉林省肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家或地区	省（州）	城市
1	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林省	长春市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	吉林省肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2021-11-26

进行中 （尚未招募）

目标入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；

序号	版本号	版本日期
暂未填写此信息